Антиракови свойства на гъбите Кордицепс (Cordyceps militaris)

Резюме

     Cordyceps е род аскомицетни гъби, използвани в традиционната билкова медицина. Те съдържат различни биоактивни съединения, включително кордицепин. Кордицепинът, известен още като 3-дезоаденозин, е основен компонент и се предполага, че има антираков потенциал.

     Лечението на различни ракови клетки с кордицепин ефективно индуцира клетъчна смърт и забавя техните ракови свойства. Въпреки това, основният механизъм не е напълно изяснен. Последните данни хвърлят светлина върху молекулярните пътища, свързани с цистеин-аспартат протеази (каспази), митоген-активирани протеин кинази (MAPK) и гликоген синтаза киназа 3 бета (GSK-3β).

     Освен това, тези пътища се медиират от предполагаеми рецептори, като аденозинови рецептори (ADORAs), рецептори за смърт (DRs) и рецептор на епидермалния растежен фактор (EGFR). Този преглед представя молекулярните механизми, чрез които кордицепинът функционира като самостоятелен или в комбинация антираков терапевтичен агент.

Въведение

     Ракът е неконтролируем растеж на абнормални клетки с потенциал за метастази. Лечението на раково болните цели директното отстраняване на раковите клетки или индуциране на контролирана смърт на раковите клетки чрез антипролиферативни и цитотоксични химикали чрез задържане на клетъчния цикъл и индуциране на апоптоза.

     Системната терапия с антитуморни лекарства, освен хирургичните и радиационните терапии, е един от основните подходи срещу рака. Недостатъците на системното лечение включват странични ефекти върху нормалните тъкани и придобиване на лекарствена резистентност, което подчертава значението на комбинационните терапии.

     Наскоро комплементарните терапии се изследват широко като част от комбинационните подходи в онкологията. Тези терапии вече се прилагат в клиники по целия свят, като употребата на комплементарна медицина вече не е ограничена до нелицензираните практици. Билковите лекарства заемат голяма част от комплементарните терапии.

     Сред различните билкови съединения Кордицепс се утвърждава като една от билките в онкотерапията поради своите антиракови свойства. Cordyceps съдържа кордицепин, като основен компонент – цитотоксичен нуклеозиден аналог, първоначално изпробван като химиотерапевтично средство. Този преглед се фокусира върху кордицепина, като потенциално антираково лекарство с допълнителни терапевтични дейности: проапоптоза, антипролиферация и анти-метастази при ракови клетки.

Кордицепс – Лековита билка

     Cordyceps е род паразитни гъби, паразитиращи върху ларвите на членестоноги за своето възпроизводство и оцеляване. Първото им споменаване като Ben-Cao-Bei-Yao датира от 1694 г., а в Китай те често са известни като “Dong-Chong-Xia-Cao”. В Азия Cordyceps се използва, като здравословна добавка повече от 300 години за пациенти със субоптимално здравословно състояние.

     Родът включва около 400 вида, разпространени в райони с влажен и субтропичен климат. До момента Cordyceps sinensis и Cordyceps militaris са най-изследваните видове. И двата вида съдържат сходни биоактивни съставки, като кордицепин е основен компонент, а други са аденозин, кордицепиева киселина, ергостерол и D-манитол.

     Последни проучвания показват, че химичните съставки, извлечени от Cordyceps, особено кордицепин, проявяват потенциални терапевтични характеристики срещу рак.

Активната съставка кордицепин като антираково средство

     Кордицепинът, известен още като 3-дезоаденозин, има структура, подобна на аденозина, но липсва 3′-хидроксилната група на рибозата [3]. Аденозинът е сигнален молекул, който влияе върху различни клетки, тъкани и органни системи чрез вътреклетъчни и външноклетъчни пътища [11]. Той действа чрез клетъчни рецептори – аденозинови рецептори (ADORAs). Кордицепинът, като аденозинов дериват, проявява множество физиологични функции: антиоксидантна активност, активация на имунната система, подобряване на сексуалната функция], антиракови ефекти и анти-метастатични ефекти.

     Широките фармакологични действия на кордицепина привлякоха голям интерес като нов терапевтичен агент за хронични заболявания, включително диабет и дислипидемия. Особено внимание заслужава антираковият му потенциал (Таблица 1), тъй като структурната прилика с аденозин е свързана с надекспресия на аденозин-генериращи ензими и ADORAs при туморно прогресиране. Например, кордицепинът индуцира апоптоза в ракови клетки на гърдата, черния дроб и левкемията чрез повишаване на каспаза-3 и каспаза-9, както и задържане на клетъчния цикъл и антипролиферативен ефект в ракови клетки на белия дроб и глиобластом.

     Кордицепинът се счита за нуклеозиден аналог [4], способен да участва в действието на ДНК- и/или РНК-полимерази [17]. След проникване в клетката той се превръща в моно-, ди- и трифосфати на 3-дезоаденозин [18]. Поради структурното сходство с аденозин монофосфат, кордицепин монофосфат може да предизвика прекратяване на елонгацията чрез включване на мястото, където трябва да се вграждат нуклеинови киселини [19]. Това е показано в дрожди [19,20] и бозайници [21]. Освен това кордицепин монофосфат може да инхибира активността на фосфорибозил-пирофосфат амидотрансфераза, което пречи на нов синтез на пурини [22].

     Наскоро беше показано, че апоптотичният ефект на кордицепина е свързан с дисрегулирана полиаденилиране [23]. Полиаденилирането е критично за стабилността на mRNA и инициацията на транслацията [24] – първо се изрязва pre-mRNA на поли(A) сайт и след това се добавя поли(A) опашка [23]. Кордицепинът намалява поли(A) опашките като инхибитор на полиаденилиране [25] на чувствителни mRNA, като Cdkn1a mRNA – ключов фактор в апоптозата [26]. Полядеенилат полимеразата (PAP) е един от най-изучаваните комплекси за полиаденилиране [23]. В човешки левкемични клетки кордицепин намали активността на PAP (Фиг. 1) по клетъчно-тип специфичен начин [23]. Това може да е свързано с намалено полиаденилиране на апоптотични гени. Остава неясно как кордицепинът прониква през клетъчните мембрани.

     Основната антиракова активност на кордицепина вероятно се медиира от клетъчни рецептори. Три рецептора са предложени като кандидати: ADORAs, рецептори за смърт (DRs) и EGFR (Табл. 2). Кордицепинът се предполага, че медиира апоптотичен сигнал чрез ADORAs в глиома, меланома и белодробни карциноми [27,28,29,30], а чрез DRs – в колоректални и простатни карциноми [31,32]. Освен това, при конверсия до 5′-трифосфатна форма [22], той може да конкурира ATP в сигнални пътища [31]. Известно е, че ATP стимулира EGFR чрез директно свързване; 5′-трифосфат-кордицепинът може да блокира фосфорилирането на EGFR [33]. Все още няма доказателства, че 5′-трифосфат-кордицепинът директно се свързва с някой от тези рецептори. Молекулярните механизми не са напълно изяснени, но последни изследвания обрисуват предполагаемите пътища за индукция на апоптоза и блокиране на пролиферацията.

Основни механизми на анти-туморното действие на кордицепина

Касказенозависима апоптотична индукция

     Една от основните функции е апоптозата – програмирана клетъчна смърт [51]. Тя може да бъде индуцирана по външен (рецепторен) или вътрешен (митохондриален) път. Адапторни протеини като FADD и TRADD медиират сигналите от DRs; след това прокаспаза-8 се активира, стартирайки каскада, включваща каспаза-3 [56]. Кордицепинът повишава експресията на DR3 и DR5 и води до отделяне на цитохром c от митохондриите, което активира каспаза-9 и води до апоптоза в множество ракови клетки (черен дроб, бял дроб, гърда, простата, левкемия и невробластом) [3,31,32,34,43,45,46,49,51,53,54].

MAPK-медиирана апоптоза и антипролиферация

     ADORAs (особено ADORA2A и ADORA3) са G-протеин–свързани рецептори, които регулират PLC и MAPK пътищата. При кордицепиново третиране се наблюдава активиране на PLC/PKC и MAPK (ERK, JNK, p38), което води до апоптоза (активация на JNK, p38) и намалена пролиферация (понижена ERK), както и до клетъчно задържане в G1, S или G2/M фази в различни туморни клетки [12,27,28,29,30,38,39,40,41,42,51,52].

Антипролиферативен ефект чрез GSK-3β

     Кордицепинът инхибира ядрения транслокатор на β-катенин чрез намаляване на неговата стабилност, медиирано от понижена фосфорилиране на GSK-3β и Akt. Този път е свързан с EGFR/PI3K/Akt и ADORA3-G-протеин-PKA сигнализация, което води до понижени Cyclin D1 и c-myc и спиране на клетъчната пролиферация [47,50,66,67].

Анти-метастатичен ефект

     Кордицепинът инхибира инвазията и агрегацията на тромбоцити, като намалява активността на MMP-2 и MMP-9 и повишава TIMP-1 и TIMP-2 в меланома, както и потиска MMP-9 в ракови клетки на белия дроб и гърдата, което ограничава метастазиращия потенциал [13,43,48].

Заключения

      Въпреки значителния напредък в лечението на първични тумори и повишените петгодишни преживяемости, за метастазите те остават под 30 %, което налага развитието на нови комбинационни терапевтични стратегии. Кордицепинът проявява проапоптотични, антипролиферативни и анти-метастатични ефекти, подкрепящи идеята му като потенциално допълващо противораково средство. Необходими са допълнителни изследвания за пълно разгласяване на молекулярните пътища, медиирани от кордицепин.