Азиатска Центела | Gotu Kola

Терапевтичен потенциал на Азиатската Центела и нейните тритерпени: Преглед

2020 Sep 4

PMCID: PMC7498642

Коментар от Orange Pear

Тази статия е с много съкращения, защото е написана на високо професионален академичен език. Извадили сме най-важното от оригинала и сме се постарали да Ви предадем информацията на по-разбираем език. В края на статията има линк към оригиналната публикация, която е от Националната Медицинска Библиотека на САЩ.

Резюме

Азиатската Центела известна също като Centella asiatica или Gotu kola е традиционно китайско лекарство с богата медицинска стойност, което се използва широко в страните от Югоизточна Азия. Това проучване има за цел да обобщи ефектите на Азиатската Центела и основните му компоненти върху неврологични заболявания, ендокринни заболявания, кожни заболявания, сърдечно-съдови заболявания, стомашно-чревни заболявания, имунни заболявания и гинекологични заболявания, както и потенциалните молекулярни механизми, за да проучи патологичния механизъм на тези заболявания въз основа на промените на молекулярно ниво.

Резултатите показват, че Gotu Kola и нейните тритерпеноиди имат обширни благоприятни ефекти върху неврологични и кожни заболявания, което е потвърдено чрез клинични проучвания. Те проявяват противовъзпалителни, антиоксидантни, антиапоптотични ефекти и подобрение на митохондриалната функция. Необходими са обаче спешни допълнителни клинични проучвания поради ниското ниво на доказателства и липсата на пациенти.

Азиатска центела | Centella asiatica | Gotu Kola

Въведение

Азиатската Центела е билка, използвана в традиционната китайска медицина в Китай и страните от Югоизточна Азия за лечение на различни заболявания. Най-ранните сведения за C. asiatica в Китай могат да бъдат проследени до „ su wen shi “ и „ zheng lei ben cao “ по време на династията Сун. Описана е по следния начин: „ Centella asiatica , горчива, студена, нетоксична. Подходяща за употреба при треска и кожни заболявания.“

Друг източник, „ ming jia fang xuan “, посочва билката за употреба при лечение на синдрома на Жил де ла Турет при деца. Проведени са голям брой експерименти с за нейните активни компоненти.. Центелата съдържа няколко пентациклични тритерпеноида, включително азиатикозид, брахмозид и мадекасова киселина, заедно с други съставки като центелоза, центелозид и мадекасозид ( Murray and Pizzorno, 2012 ; Singh and Rastogi, 1968 ; Singh and Rastogi, 1969 ). Основните химични компоненти, отговорни за нейната фармакологична активност, са тритерпени, най-вече азиатикозид, азиатикова киселина, мадекасозид и мадекасова киселина.

Gotu Kola е традиционно китайско лекарство с широк спектър от функции. Досега обаче терапевтичният ефект на това традиционно китайско лекарство върху множество заболявания не е систематично разглеждан. Поради това, това проучване е събрало литература за C. asiatica и основните му компоненти и е обобщило тяхното въздействие върху различни заболявания, за да се разберат всеобхватно широките фармакологични ефекти.

Ефекти върху неврологични заболявания

Азиатската Центела подобрява функцията на нервната система. Разтваря се в метанол, етанол и вода. Съответната литература за нервната система показва, че C. asiatica и нейните тритерпени могат да се използват за облекчаване на различни неврологични заболявания, но най-изследваните са за облекчаване на болестта на Алцхаймер (БА) ( Song et al., 2018 ) и болестта на Паркинсон ( Nataraj et al., 2017b ) ( Таблица 2 ). Патогенезата на БА и болестта на Паркинсон включва невровъзпалителни дейности ( Gelders et al., 2018 ), оксидативен стрес ( Jiang et al., 2016 ), митохондриална дисфункция ( Morais and De Strooper, 2010 ) и дисфункция на мозъчно-деривирания невротрофичен фактор ( Mohammadi et al., 2018 ). Следователно, това проучване се фокусира върху това как C. asiatica и нейните тритерпени влияят върху неврологичните заболявания от гореспоменатите четири аспекта.

Ефекти на *Centella asiatica* и нейните тритерпени върху неврологични заболявания
Модел на заболяване	Тип	Разтворител / състав на екстракта	Животно / клетъчна линия	Сигнален път	Основни резултати	Позоваване
–	In vitro и In vivo	Метанолов екстракт от CA	Мъжки плъхове Wistar	–	MDA ↓, GSH ↑, SOD ↑, AChE ↓	Arora et al., 2018
–	In vivo	Етанолов екстракт от CA	Възрастни мъжки мишки Swiss	–	Антиноцицептивно, противовъзпалително и анксиолитично действие	Oliveira et al., 2017
Лишаване от сън	In vivo	Етанолов екстракт от CA	Мъжки мишки LACA	–	Груба двигателна активност ↑, тревожност ↓, LPO ↓, GSH ↑, каталаза ↑, SOD ↑, TNF-α ↓, AChE ↓	Chanana & Kumar, 2016
–	In vitro и In vivo	Азиатична киселина	Мъжки плъхове SD; хипокампални клетки	–	Работна пространствена памет ↑, Ki-67 клетки ↑, BrdU-позитивни клетки ↑	Welbat et al., 2016
Когнитивни нарушения	In vitro и In vivo	Азиатична киселина	Мъжки плъхове SD; хипокампални клетки	–	Ki-67-позитивни клетки ↑, BrdU-позитивни клетки ↑, оцеляване на клетки в gyrus dentatus ↑	Chaisawang et al., 2017
Хемипаркинсонизъм	In vivo	Азиатикозид	Мъжки плъхове SD	MAPK	SOD ↑, LPO ↑, CAT ↑, GSH ↑, допамин ↑, глутамат ↑, Syn1 ↑, Stx1A ↑, PI3K ↑, PDK1 ↑, PEBP ↓, VMAT2 ↑, TH ↑, MAPK ↑, BDNF ↑, NGF ↑	Gopi & Janardhanam, 2017
–	In vivo	Листен екстракт от CA	Възрастни плъхове Wistar	–	AChE ↑, SOD ↑, каталаза ↑, GPx ↑, глутатион-редуктаза ↑, GSH ↑, MDA ↓	Chintapanti et al., 2018
Болест на Алцхаймер	In vivo	Воден екстракт от CA	Мишки Tg2576	–	Дендритна арборизация ↑, плътност на дендритни шипчета ↑	Gray et al., 2017a
Болест на Алцхаймер	In vivo	Воден екстракт от CA	Женски мишки 5xFAD	–	Контекстуална памет ↑, NRF2 ↑, NQO1 ↑, GCLC ↑, HMOX1 ↑, PSD95 ↑, Mt-ND1 ↑, Mt-CYB ↑, Mt-CO1 ↑, Mt-ATP6 ↑, митохондриална респирация ↑	Gray et al., 2018a
Болест на Алцхаймер	In vitro	Воден екстракт от CA	Модел Tg2576	–	ROS ↓, NRF2 ↑, GCLC ↑, HMOX1 ↑, NQO1 ↑, ATP ↑, Mt-ND1 ↑, Mt-ATP6 ↑, Mt-CO1 ↑, Mt-CYB ↑, консумация на O₂ ↑	Gray et al., 2017b
–	In vivo	Воден екстракт от CA	Мишки CB6F1 (♂/♀)	–	Локационна памет ↑, разпознаване ↑, обучение и изпълнителни функции ↑, плътност на синапси ↑, NRF2 ↑, порин ↑	Gray et al., 2018a
–	In vivo	Воден екстракт от CA	Мишки C57BL/6	–	NRF2 ↑, NQO1 ↑, GCLC ↑, HMOX1 ↑, Mt-ND1 ↑, Mt-ATP6 ↑, Mt-CO1 ↑, Mt-CYB ↑, PSD95 ↑	Gray et al., 2016
Хроничен стрес	In vivo	Етанолов екстракт от CA	Мъжки плъхове SD	–	TNF-α ↓, BDNF ↑	Ar Rochmah et al., 2019
Болест на Алцхаймер	In vivo	Етанолов екстракт от CA	Мъжки албиноси Wistar	PP2A / GSK-3β	PP2A ↑, GSK-3β ↓, Bcl-2 ↑	Chiroma et al., 2019a
–	In vivo	Етанолов екстракт от CA	Мъжки плъхове WKY	–	AMPAR GluA2 ↑, GluA1 ↑, NMDAR GluN2B ↑	Wong et al., 2019
Лека хронична мозъчна хипоперфузия	In vivo	Стандартизиран екстракт от CA	Мъжки плъхове SD	–	Мъртви неврони ↓, гъвкавост на учене ↑, памет ↑	Thong-Asa et al., 2018
–	In vivo	Азиатична киселина	Мъжки плъхове SD	–	Notch1 ↑, Ki-67 ↑, DCX ↑	Sirichoat et al., 2015
–	In vivo	Стандартизиран екстракт от CA	Мъжки плъхове Wistar	–	NR2A ↑, NR2B ↑, BDNF ↑, TrkB ↑	Boondam et al., 2019
–	In vivo	Азиатична киселина	Мъжки плъхове SD	–	Notch1 ↑, SOX2 ↑, DCX ↑, Nrf2 ↑, nestin ↑, p21 ↓, MDA ↓	Welbat et al., 2018
Болест на Алцхаймер	In vivo	Азиатична киселина	Мъжки албиноси Wistar	NF-κB	APP ↓, Aβ_1-42 ↓, β/γ-секретази ↓, GFAP ↓, IL-1β ↓, IL-2/4/6 ↓, TNF-α ↓, iNOS ↓, COX-2 ↓	Rather et al., 2018a
Болест на Паркинсон	In vivo	Азиатична киселина	Мъжки мишки C57BL/6	PI3K / Akt / mTOR	DAT ↑, VMAT-2 ↑, p-JNK ↓, p-P38 ↓, BDNF ↑, GDNF ↑, VEGF ↑, TrkB ↑, p-PI3K ↑, p-Akt ↑, p-GSK3β ↑, p-mTOR ↑, p-p70S6K ↑	Nataraj et al., 2017b
Болест на Алцхаймер	In vivo	Стандартизиран екстракт от CA	Мъжки албиноси Wistar	–	Облекчени когнитивни нарушения	Chiroma et al., 2019b
Ограничен сън, парадоксална депривация	In vivo	Воден разтвор на Hb	Швейцарски женски мишки (nulliparous)	–	Обучение ↑, памет ↑, AChE ↓	Barbosa et al., 2019
–	In vivo	Азиатикозид-D	Червеи	–	MAO-A ↓, MAO-B ↓	Subaraja & Vanisree, 2019
Болест на Алцхаймер	In vivo	Азиатична киселина	Мъжки албиноси Wistar	Akt / GSK-3β	GSH ↑, SOD ↓, каталаза ↑, GPx ↑, Bcl-2 ↑, Bax ↓, cyt-c ↑, каспази-3/6/8/9 ↓, CDK5 ↓, Tau ↓, p-Akt ↑, p-GSK-3β ↑	Ahmad Rather et al., 2019
–	In vivo	Етанолов екстракт от CA	Албиносни плъхове Wistar	–	AMPAR GluA1 рецептор ↑	Binti Mohd Yusuf Yeo et al., 2018
Болест на Алцхаймер	In vitro	Азиатична киселина	Невробластом SH-SY5Y	Akt / GSK-3β	ROS ↓, Bcl-2 ↑, Bax ↓, cyt-c(m) ↑, p-Akt ↑, p-GSK-3β ↑, каспаза-3 ↓, каспаза-9 ↓	Rather et al., 2018b
–	In vitro	Азиатична киселина	BV2 микроглиални клетки	Sirt1 / NF-κB	NF-κB p65 ↓, NO ↓, iNOS ↓, TNF-α ↓, IL-1β ↓, IL-6 ↓	Qian et al., 2018
Болест на Алцхаймер	In vitro	Азиатикозид	Човешки мозъчни ендотелни клетки	TLR4 / NF-κB	TNF-α ↓, IL-6 ↓, TLR4 ↓, TRAF6 ↓, p-p65 ↓	Song et al., 2018
Болест на Алцхаймер	In vitro	Воден екстракт от CA	Клетки MC65 и SH-SY5Y	–	Porin ↑, ATP ↑, Ca²⁺ ↓, Mt-ND1 ↑, Mt-CYB ↑, Mt-CO1 ↑, Mt-ATP6 ↑	Gray et al., 2015
Болест на Алцхаймер	In vitro	Етанолов екстракт от CA	Клетки PC12 и IMR32	–	SOD ↑, каталаза ↑, GR ↑, GPx ↑, GSH/GSSG ↑	Chen et al., 2016
–	In vitro	Мадекасозид	BV2 микроглиални клетки	NF-κB	ROS ↓, iNOS ↓, COX-2 ↓, HO-1 ↓, STAT1 ↓, NF-κB ↓	Sasmita et al., 2018
Церебрална исхемия	In vitro	Азиатикозид	Исхемично-хипоксични клетки	–	Лактатдегидрогеназа ↓, Bcl-2 ↑, Bax ↓, каспаза-3 ↓	Sun et al., 2015
Болест на Паркинсон	In vitro	Азиатична киселина	Невробластом SH-SY5Y	–	ROS ↓, MMP ↑, Bcl-2 ↑, Bax ↓, каспази-3/6/8/9 ↓, cyt-c ↑	Nataraj et al., 2017a
–	In vitro	Воден екстракт от CA	Мезенхимни стволови клетки	–	Пролиферация ↓, S100β ↑, p75 NGFR ↑, MOG ↑, GFAP ↑	Omar et al., 2019

Легенда: „↑“ – значително повишение; „↓“ – значително понижение; „CA“ – Centella asiatica.

На първо място, възпалителните цитокини, продуцирани от невровъзпаление, са тясно свързани с появата на невродегенеративни лезии, които се проявяват при болестта на Алцхаймер (AD) чрез повлияване на експресията и метаболизма на амилоидния прекурсорен протеин ( Alasmari et al., 2018 ). Основната патологична промяна при AD се характеризира с натрупване на невритни плаки и неврофибриларни сплетения, съдържащи бета-амилоид (Aβ) ( Yuan et al., 2020 ). Невровъзпалението е също ключов патогенезен фактор за болестта на Паркинсон ( Chen Z. et al., 2018 ). Хроничното увеличаване на провъзпалителните медиатори индуцира невротоксичен Aβ, образуване на плаки при AD и индуцира невродегенерация при PD. Тези провъзпалителни медиатори допълнително влошават невровъзпалението, като привличат имунни клетки към мозъка. Невровъзпалението влияе върху пролиферацията и съзряването на клетките чрез провъзпалителни цитокини, което води до синаптична дисфункция и невронална смърт; по този начин, са отговорни за осъществяването на болезнена болест (AD) и болест на Паркинсон (PD) ( Kempuraj et al., 2017 ; Martinez-Cue and Rueda, 2020 ).

Второ, оксидативният стрес се отнася до състояние на дисбаланс между оксидативните и антиоксидантните ефекти в организма; той се счита за важен фактор, водещ до стареене. Повишеното производство на реактивни кислородни видове (ROS) може директно да повлияе на невронната синаптична активност и невротрансмисията, което води до когнитивна дисфункция. При нормални условия, супероксид дисмутазата (SOD), глутатион пероксидазата (GPX) и каталазата могат да действат като уловители на свободни радикали, влияейки върху нивото на ROS. Активирането на фактор 2, свързан с ядрен фактор еритроид-2 (Nrf2), предотвратява оксидативния стрес ( Tönnies and Trushina, 2017 ). Предишни проучвания установиха, че C. asiatica и неговите тритерпеноиди могат ефективно да увеличат активността на SOD и GPX, да активират фактор 2, свързан с ядрен фактор еритроид-2, да подобрят когнитивните нарушения при животните и след това да облекчат симптомите на свързани заболявания ( Gray et al., 2017a ; Chintapanti et al., 2018 ; Welbat et al., 2018 ).

Трето, митохондриите са основното място, където клетките осъществяват аеробно дишане. Митохондриалната дисфункция е тясно свързана с появата на болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон. Сигналният път на клетъчната смърт може да бъде активиран от митохондриални реактивни форми на кислород (ROS). Следователно, възстановяването на митохондриалната дисфункция може да възстанови невронната функция при болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон ( Onyango et al., 2017 ). Резултатите показват, че C. asiatica и нейните тритерпеноиди могат да намалят производството на ROS ( Gray et al., 2017a ; Nataraj et al., 2017a ).

Не на последно място, мозъчно-производният невротрофичен фактор е тясно свързан с поддържането на невроните, оцеляването на невроните и регулацията на невротрансмитерите. Концентрацията на този фактор е намалена в мозъка на пациенти с невродегенеративни заболявания ( Lima Giacobbo et al., 2019 ). Екстрактът от C. asiatica , азиатиковата киселина и азиатикозидът биха могли ефективно да увеличат съдържанието на мозъчно-производен невротрофичен фактор (BDNF) ( Gopi and Arambakkam Janardhanam, 2017 ; Nataraj et al., 2017b ; Chintapanti et al., 2018 ; Boondam et al., 2019 ).

C. asiatica и нейните тритерпеноиди влияят на неврологичните заболявания вероятно чрез сигналния път на митоген-активираната протеин киназа (MAPK), сигналния път на фосфотидилинозитол 3 киназа/протеин киназа B/бозайникова мишена на рапамицин (PI3K/Akt/mTOR) и сигналния път на усилвателя на ядрения фактор капа-лека верига на активираните В клетки (NF-kB) ( Таблица 2 ). Сигналният път на MAPK се активира от различни извънклетъчни стимули, включително растежни фактори, митогени, хормони, цитокини и различни клетъчни стрес фактори (като оксидативен стрес). Също така, сигналният път на p38 MAPK може да модулира различни събития, свързани с болестта на Алцхаймер (AD), като тау фосфорилиране, невротоксичност, невровъзпаление и синаптична дисфункция ( Lee and Kim, 2017 ). Пътят PI3K/Akt/mTOR е основен вътреклетъчен сигнален път, който регулира клетъчния цикъл. Той е пряко свързан с клетъчното покой, пролиферация и дълголетие. In vivo проучване установи, че инхибирането на сигналния път PI3K/Akt/mTOR води до намаляване на експресията на c-Jun N-терминалната киназа-p53-Bax 3 (JNK3), като по този начин защитава допаминергичните неврони и подобрява болестта на Паркинсон ( Chen Y. et al., 2018 ). Освен това, ROS могат да медиират сигналния път PI3K/Akt/mTOR, за да упражняват свързани ефекти ( Chen et al., 2017 ). NF-κB е протеинов комплекс, който контролира производството на цитокини, клетъчното оцеляване и транскрипцията на ДНК. Този сигнален път е замесен в процеса на много мозъчни заболявания ( Saggu et al., 2016 ; Caviedes et al., 2017 ).

В заключение, C. asiatica и нейните екстракти имат положителен ефект върху заболяванията на нервната система. По-важното е, че C. asiatica и нейните екстракти подобряват неврологичните заболявания чрез намаляване на възпалителните фактори, балансиране на оксидативния стрес, възстановяване на анормалната експресия на митохондриално-свързани протеини и подобряване на съдържанието на BDNF. Освен това, те намаляват свързаната апоптоза на нервните клетки, увеличават синаптичната плътност и подобряват процента на оцеляване на невронните клетки ( Chaisawang et al., 2017 ; Gray et al., 2018a ; Rather et al., 2018b ).

Ефекти върху ендокринните заболявания

Екстрактите от Азиатска центела са обещаващи при лечението на ендокринни заболявания, особено диабет тип 2 и затлъстяване ( Таблица 3 ). Що се отнася до специфични съединения, азиатичната киселина е ефективна при затлъстяване ( Rameshreddy et al., 2018 ), а мадекасозидът може да бъде потенциален кандидат за лечение на остеолитични костни заболявания ( Wang et al., 2019 ).

Ефекти на *Centella asiatica* и нейните тритерпени върху ендокринни заболявания
Модел на заболяване	Тип	Разтворител / състав на екстракта	Животно / клетъчна линия	Сигнален път	Основни резултати	Позоваване
Захарен диабет тип 2	In vivo	Метанолов екстракт от CA	Мъжки плъхове SD	–	Кръвна глюкоза ↓, прием на храна и вода ↓, ALT ↓, AST ↓, PFK ↑, GS ↑, GP ↑, съдържание на гликоген ↑	Oyenihi et al., 2019
Затлъстял-диабетен	In vivo	Етанолов екстракт от CA	Мъжки плъхове SD	–	Глюкоза ↓, холестерол ↓, LDL ↓, холин ↑, сукцинат ↑, лактат ↑, глицерол ↓, GPC ↓, левцин ↓, изолевцин ↓	Maulidiani et al., 2016
Затлъстяване	In vivo	Азиатична киселина	Мъжки плъхове SD	–	Телесно тегло ↓, плазмена глюкоза ↓, инсулинова резистентност ↓, лептин ↓, адипонектин ↓, амилаза ↓, панкреатична липаза ↓, SOD ↑, CAT ↑, GPx ↑, GSH ↑, CPT-1 ↑, UCP-2 ↑, ACC-1 ↓	Rameshreddy et al., 2018
Захарен диабет тип 2	In vivo	Метанолов екстракт от CA	Мъжки плъхове SD	–	MDA ↓, GSH ↑, GST ↑, GPx ↑, IL-1β ↓, IL-4 ↓, MCP-1 ↓, TNF-α ↓, TG ↓	Oyenihi et al., 2017
Захарен диабет тип 2	In vivo	Метанолов екстракт от CA	Мъжки плъхове SD	–	Кръвна глюкоза ↓, GSH ↑, GST ↑, GPx ↑, MDA ↓, TNF-α ↓, IFN-γ ↓, IL-10 ↑	Masola et al., 2018
Хиперлипидемия	In vivo	Воден екстракт от CA	Мъжки албиноси Wistar	–	Телесно тегло ↓, TC ↓, TG ↓, LDL-C ↓, HDL-C ↑, SOD ↑, GSH ↑	Kumari et al., 2016
Остеопороза	In vitro и In vivo	Мадекасозид	BMMs; модел на остеопороза при мишки с естрогенен дефицит	NF-κB, MAPK	NFATc1 ↓, c-Fos ↓, Acp5 ↓, CTSK ↓, VATPase-d2 ↓, интегрин β3 ↓, калциеви осцилации ↓, интертрабекуларно разстояние ↓, Oc.S/BS ↓, N.Oc/BS ↓, BV/TV ↑, Tb.N ↑	Wang et al., 2019
Гестационен диабет	In vitro	Centella asiatica	HUVECs	–	VCAM-1 ↓, ICAM-1 ↓, адхезия на моноцити ↓, p44/42 MAPK ↓, NF-κB p65 ↓	Di Tomo et al., 2015

Легенда: „↑“ – значимо повишение; „↓“ – значимо понижение; „CA“ – Centella asiatica.

Захарен диабет тип 2 (ЗД2) е форма на диабет, характеризираща се с висока кръвна захар, инсулинова резистентност и по-слаб инсулин-стимулиран отговор при наличие на високо ниво на кръвна захар ( Zheng et al., 2018 ). Оксидативният стрес се причинява главно от липидна пероксидация и се счита за основен индикатор за патогенезата и развитието на ЗД2. Оксидативният стрес причинява микроваскуларни и макроваскуларни усложнения ( Rehman and Akash, 2017 ).

Освен това, възпалителният отговор може да причини появата на ЗД2 чрез индуциране на инсулинова резистентност. Възпалителният отговор се изостря при наличие на хипергликемия и от своя страна може да влоши хипергликемията. Следователно, насочването към възпалителния път може да бъде потенциална стратегия за предотвратяване и контрол на диабета ( Lontchi-Yimagou et al., 2013 ). През 2015 г. Световната здравна организация определи индекса на телесна маса над 30 kg/m2 ^като затлъстяване и 25–30 kg/ ^m2 като наднормено тегло ( Световна здравна организация, 2013 ).

Затлъстяването е рисков фактор за много заболявания, включително сърдечно-съдови заболявания, заболявания на опорно-двигателния апарат и дори рак ( Kolb et al., 2016 ; Ortega et al., 2016 ; Collins et al., 2018 ). Освен това, затлъстяването причинява хронично възпаление на тялото и възпаление, обхващащо множество органи (напр. черен дроб, сърце, скелетни мускули и мозък) ( Saltiel and Olefsky, 2017 ).

Остеопорозата е заболяване на костния метаболизъм, проявяващо се под формата на костна загуба и разграждане на структурата. Основните мишени са хората на средна и напреднала възраст над 50-годишна възраст. Появата на остеопороза може да бъде свързана с други ендокринни заболявания, като диабет, затлъстяване, заболяване на щитовидната жлеза ( Dolan et al., 2017 ; Tanaka et al., 2018 ; Delitala et al., 2020 ; Zou et al., 2020 ).

Въз основа на гореспоменатите патологични механизми, потенциалният механизъм на действие на C. asiatica и нейните тритерпени върху заболявания, включващи ендокринната система, беше разработен от два аспекта: намален оксидативен стрес и упражняван противовъзпалителен ефект. Първо, екстрактът от C. asiatica изглежда подобрява оксидативния стрес.

Както животинският модел с диабет, така и животинският модел със затлъстяване демонстрираха, че екстрактът от C. asiatica повишава активността на GSH, CAT и SOD, като по този начин подобрява ензимната антиоксидантна система ( Kumari et al., 2016 ; Masola et al., 2018 ; Rameshreddy et al., 2018 ). Второ, резултатите от експерименти с животни показват, че екстрактът от C. asiatica може ефективно да намали свързаните с възпалението фактори (TNF-α, IL-1β и IL-4). В същото време, той също така намалява нивата на кръвната захар и липидите в кръвта ( Oyenihi et al., 2017 ; Masola et al., 2018 ).

Освен това, резултатите показват, че екстрактите от C. asiatica намаляват приема на храна и вода, както и телесното тегло, което предполага, че екстрактът от C. asiatica може да повлияе на затлъстяването чрез повлияване на центъра за хранене, контролиран от централната нервна система ( Halpern et al., 2008 ; Blanco et al., 2011 ). Освен това, потенциалът на азиатичната киселина като средство против затлъстяване може да се докаже от фактите, че тя потиска наддаването на тегло и повишава чувствителността на лептин и инсулин. На молекулярно ниво азиатичната киселина може да повиши нивото на ензимните антиоксиданти (CAT, GPx и SOD), да обърне експресията на CPT-1 и UCP-2, които са потиснати от диета с високо съдържание на мазнини.

Следователно, може да се заключи, че азиатичната киселина може да възстанови щетите от оксидативния стрес, причинени от затлъстяването, и може също да потисне наддаването на тегло чрез насърчаване на окислението на мастни киселини ( Rameshreddy et al., 2018 ).

Резултатите от интервенцията с мадекасозид в миши модел на остеопороза, причинена от естрогенен дефицит и моноцити в костния мозък, показват, че той може да инхибира експресията на свързани гени чрез повлияване на сигналните пътища на NF-κB и MAPK (NFATc1, c-Fos, Acp5, CTSK, VATPase-d2), инхибира генерирането на остеокласти, отслабва абсорбционната активност на остеокластите. Може да се заключи, че мадекасозидът може да бъде потенциален кандидат за лечение на остеопороза ( Wang et al., 2019 ).

В обобщение, наличните доказателства показват, че екстрактът от C. asiatica и азиатичната киселина могат (1) да понижат нивата на кръвната захар, (2) да подобрят инсулиновата резистентност, (3) да потиснат наддаването на тегло, (4) да облекчат възпалението и (5) да подобрят оксидативния стрес. Освен това, мадекасозидът може да подобри остеопорозата чрез отслабване на абсорбцията на остеокласти и намаляване на образуването на остеокласти. Тези резултати показват, че перспективите на екстракта от C. asiatica и свързаните с него компоненти (азиатска киселина, мадекасозид) за лечение на ендокринни заболявания като диабет, затлъстяване и остеопороза са отлични.

Ефекти върху кожни заболявания

Екстрактът от C. asiatica и неговите тритерпеноиди имат определени терапевтични и облекчаващи ефекти върху акне, плешивост, витилиго, атопичен дерматит и рани ( Sawatdee et al., 2016 ; Choi et al., 2017 ; Ling et al., 2017 ; Ju Ho et al., 2018 ; Shen et al., 2019 ) ( Таблица 4 ).

Ефекти на *Centella asiatica* и нейните тритерпени върху кожни заболявания
Модел на заболяване	Тип	Разтворител / състав на екстракта	Животно / клетъчна линия	Сигнален път	Основни резултати	Позоваване
Акне	In vitro	Мадекасозид	Човешки дермални фибробласти, HaCaT и THP-1	TLR2/NF-κB	IL-1β ↓, TLR2 ↓, cyto p65 ↑, AQP3 ↑, LOR ↑, IVL ↑, HA ↑, HAS1/2/3 ↑, ROS ↓	Shen et al., 2019
Плешивост (алопеция)	In vitro	Титриран екстракт от CA	Клетки от дермална папила на човешки космен фоликул	JAK/STAT	Диаметър на сфероиди ↑, SOCS1/3 ↓, STAT5/3 ↓, ALP ↑, VCAN ↑, BMP2 ↑, NOG ↑	Choi et al., 2017
Разрез и изгаряне	In vitro	ECa 233	HaCaT клетки	ERK/MAPK, FAK/Akt	Миграция на кератиноцити ↑, Rac1 ↑, RhoA ↑, p-FAK ↑, p-Akt ↑, p-ERK1/2 ↑, p-p38 ↑	Singkhorn et al., 2018
Витилиго	In vitro	Мадекасозид	Човешки меланоцити	–	MMP ↑, [Ca²⁺]_i ↓, Vv / Sv ↓, Nv ↑, LC3-II/I ↑	Ling et al., 2017
Рани (кожа + в vivo)	In vitro + In vivo	Екстракт от CA	L-929 фибробласти, мъжки плъхове SD	–	Колаген ↑, антибактериален ефект, капиляри ↓, дебелина на гранулацията ↑, големина на рани ↓	Yao et al., 2017
Атопичен дерматит	In vitro + In vivo	Етанолов екстракт от CA	RAW 264.7, HR-1 мишки	NF-κB	IgE ↓, WBC ↓, неутрофили ↓, лимфоцити ↓, В-клетки ↓, DC ↓, iNOS/COX-2 ↓, TNF-α/IL-1β/IL-8/IL-4/IL-13 ↓, IκBα/p65/p50 ↓	Ju Ho et al., 2018
Атопичен дерматит	In vitro + In vivo	Титриран екстракт от CA	RAW 264.7, HR-1 мишки	NF-κB	Тегло на лимфни възли ↓, iNOS/COX-2 ↓, IgE ↓, TNF-α/IL-6/IL-1β ↓, p65/p50/p-IκBα ↓	Park et al., 2017
Кожна рана	In vivo	Азиатикозид	Мъжки плъхове SD	–	Оцеляване на кожен ламбо ↑, тъканна вода ↓, SOD ↑, MDA ↓, TNF-α/IL-6/IL-1β ↓, неутрофили ↓, неоваскуларизация ↑, VEGF ↑, кръвоток ↑	Feng et al., 2019
Рана на езика	In vivo	Екстракт от CA	Мъжки плъхове SD	–	MPO ↓, MDA ↓, реепителизация ↑, CD31 ↑	Camacho-Alonso et al., 2019
Рана	In vivo	Метанолов екстракт от CA	Мъжки плъхове Wistar	–	Заздравяване на рани ↑	Sawatdee et al., 2016
Рана	In vivo	Хидрогел, богат на азиатикозид	Кролици	–	Големина на рана ↓, период на епителизация ↑	Sh Ahmed et al., 2019

Легенда: „↑“ – значително повишение; „↓“ – значително понижение; „CA“ – Centella asiatica.

Акнето е едно от най-често срещаните кожни заболявания. Проучванията показват, че активирането на съдовите ендотелни клетки и участието на възпалителните реакции са от съществено значение за ранните етапи на развитие на акне лезии ( Kircik, 2016 ). Витилигото е придобито депигментиращо разстройство на кожата и едно от най-често срещаните кожни заболявания. Някои проучвания предполагат, че оксидативният стрес може да е първоначалната причина за това заболяване. Основните мишени на ROS са митохондриите, причинявайки структурни и функционални промени ( Glassman, 2011 ). Атопичният дерматит, известен още като атопична екзема, е хронично рецидивиращо възпалително състояние на кожата ( Avena-Woods, 2017 ). Това заболяване се дължи на дисфункция на кожната бариера, промени в клетъчно-медиираните имунни отговори и свръхчувствителност, медиирана от имуноглобулин Е (IgE) ( David Boothe et al., 2017 ). Кожата е най-големият орган на човешкото тяло, играещ жизненоважна роля за поддържането на физиологичната хомеостаза на организма. Появата на рани може да доведе до дисбаланс във физиологичната хомеостаза. Етапите на заздравяване на рани включват възпаление, пролиферация, епителизация, ангиогенеза, ремоделиране и образуване на белези ( Sorg et al., 2017 ).

Според обобщения доклад на Комитета за ветеринарномедицински продукти от 1998 г., трансдермалната абсорбция на активните съставки в C. asiatica при плъхове показва, че мадекасовата киселина може бързо да проникне през кожната бариера, но дозата, измерена в точката на приложение на лекарството върху кожата след 24 часа, е само 0,06% концентрирана в сравнение с първоначалната доза. Резултатите от азиатовата киселина са подобни на тези на мадекасовата киселина. Високата концентрация на азиатикозид, приложен трансдермално, не причинява системна токсичност, но може да причини прекомерна кератинизация на кожата на мястото на приложение. Някои доклади също така предполагат алергичен дерматит при външна употреба на C. asiatica , но нито един от тях не посочва точната доза. C. asiatica и нейните тритерпеноиди се приготвят в различни формулировки, за да се изследват възможностите за лечение на кожни заболявания, и е установено, че те имат потенциална роля в заздравяването на рани и възпалението на кожата.

Първо, за заздравяване на рани, настоящото проучване установи, че C. asiatica и нейните тритерпеноиди имат директна функция за заздравяване на рани. C. asiatica, екстрахирана с метанол, съдържа 0,12% азиатикова киселина, 0,54% мадекасова киселина, 0,25% азиатикозид и 1,02% мадекасозид и е приготвена като спрей с хидроксипропил-β-циклодекстрин (HP-β-CD), Eudragit E100, глицерин, PEG 400 и др., а съдържанието на тритерпени в спрея е близо 100% в сравнение с екстрахираната от C. asiatica , разбира се. Раната е заздравяла напълно без никакво кожно дразнене ( Sawatdee et al., 2016 ). В сравнение с обикновената марля, електропредените желатинови мембрани, съдържащи C. asiatica, могат да насърчат процеса на заздравяване на рани, като повлияват пролиферацията на фибробласти и синтеза на колаген, а също така са антибактериални ( Yao et al., 2017 ). Богатата на азиатикозид хидрогелна формула показва 40% бързо заздравяване на рани без никакво кожно дразнене в сравнение с нетретираната група. Може да се открие дебел епителен слой и образуване на кератин, докато гранулационна тъкан, фибробласти и колаген се образуват умерено ( Sh Ahmed et al., 2019 ). Клетъчни изследвания установяват, че стандартният екстракт от C. asiatica (ECa 233) може да повлияе образуването на филоподии и да насърчи заздравяването на рани чрез активиране на сигналните пътища FAK, Akt и MAPK ( Singkhorn et al., 2018 ). В горните изследвания, въпреки че носителите са различни, експерименти с животни и клетки установяват, че C. asiatica и нейните тритерпеноиди подобряват степента на реепителизация, увеличават синтеза на колаген, намаляват възпалението около раните и не причиняват видимо кожно дразнене.

Второ, за лечение на атопичен дерматит, C. asiatica значително намалява възпалителния отговор (TNF-α ↓, IL-1β ↓, IL-8 ↓, IL-4 ↓ и IL-13 ↓), както и локалния имунен отговор (IgE ↓). Независимо дали титруван екстракт от C. asiatica (TECA) или етанолов екстракт от C. asiatica , и двата изглежда инхибират хиперкератозата, инфилтрацията на мастоцитите и възпалителните клетки. И двата вида могат да инхибират експресията на iNOS и COX-2 и NF-κB активността, което потвърждава, че екстрактът от C. asiatica може да бъде обещаваща терапевтична традиционна кинезиологична медицина (TCM) за лечение на атопичен дерматит ( Park et al., 2017 ; Ju Ho et al., 2018 ). Ефектът на мадекасозид при лечението на дерматит се отразява в намаляването на провъзпалителните цитокини (IL-1β, TLR2), освен това, той може да стимулира секрецията на AQP3, LOR, IVL в HaCaT кератиноцитите и секрецията на HA в човешките кожни фибробласти, като по този начин може значително да подобри хидратацията на кожата ( Shen et al., 2019 ).

Трето, мадекасозидът, специфичен компонент на C. asiatica , има известен подобрен ефект върху витилигото, а възможният механизъм на действие е да намали реакцията на оксидативен стрес и да отслаби увреждането на митохондриите от оксидативен стрес [матрична металопротеиназа (MMP) ↑ и [Ca2 ⁺ ]i ↓]. Освен това беше установено, че съотношението LC3-II/LC3-I на меланоцитите, третирани с мадекасозид, се е увеличило значително, което предполага, че той засилва активирането на автофагията на клетките, като по този начин предпазва кожните клетки от физиологични и патологични увреждания от стареене. ( Ling et al., 2017 ). Накрая, C. asiatica също демонстрира положителен активиращ ефект върху дермалните папили, подобрява жизнеспособността на клетките на дермалните папили и увеличава експресията на характерни гени, свързани с растежа на косата в клетките, като по този начин осигурява добри перспективи за приложение при плешивост ( Choi et al., 2017 ).

Въпреки че C. asiatica и нейните тритерпеноиди имат ниска степен на трансдермална абсорбция, настоящи експерименти с животни и клетки са установили, че те могат ефективно да стимулират заздравяването на рани, да намалят възпалителните заболявания на кожата и изглежда имат известен ефект върху витилиго и плешивост. Механизмът на действие на C. asiatica и нейните съставки при лечението на кожни заболявания е главно противовъзпалително, антиоксидативно и отслабващо увреждане на митохондриите от оксидативен стрес, което е в съответствие с патогенезата на тези заболявания.

Ефекти върху сърдечно-съдовите заболявания

C. asiatica има положителен ефект върху сърдечно-съдовите заболявания. Основните компоненти, които влияят на сърдечно-съдовата система, са азиатикозид и азиатикова киселина. Хипертонията и атеросклерозата са най-изследваните заболявания в разглежданите статии ( Таблица 5 ).

Ефекти на *Centella asiatica* и нейните тритерпени върху сърдечно-съдови заболявания
Модел на заболяване	Тип	Разтворител / състав на екстракта	Животно / клетъчна линия	Сигнален път	Основни резултати	Позоваване
Белодробна хипертония	In vivo и in vitro	Азиатикозид	Мъжки плъхове SD; PASMCs	TGF-β1/Smad	Средно белодробно артериално налягане ↓, хипертрофия на десния вентрикул ↓, дебелина на съда ↓, дебелина на медия ↓, TGF-β1 ↓, TGF-βRII ↓, p-Smad2/3 ↓	Wang et al., 2015
Реноваскуларна хипертония	In vivo	Азиатична киселина	Мъжки плъхове SD	Ang II/AT₁R/NADPH оксидаза/NF-κB	SP ↓, DP ↓, MAP ↓, HBF ↑, HVR ↑, Ang II ↓, AT1R ↓, AT2R ↑, O₂⁻ ↓, MDA ↓, TNF-α ↓	Maneesai et al., 2017
Трансверзално констриране на аортата	In vivo	Азиатична киселина	Мъжки мишки C57BL/6	TGF-β1/Smad2/3	Дебелина на вентрикулна стена ↓, LVEDD ↓, FS ↑, минутен обем ↑, Bax/Bcl-2 ↓, каспаза-9/-3 ↓, цитохром c ↓, TGF-β1 ↓, α-SMA ↓, колаген I ↓, TNF-α ↓, IL-6 ↓, NF-κB ↓, JNK ↓, p-Smad2/3 ↓, Smad7 ↑	Si et al., 2015
Исхемично/реперфузионно увреждане на миокарда (MI/R)	In vivo	Азиатична киселина	Мъжки плъхове SD	Akt/GSK-3β	LVEDV ↓, LVESV ↓, HR ↑, dp/dt_max ↑, dp/dt_min ↑, инфарктен размер ↓, LDH ↓, CK ↓, p-Akt ↑, p-GSK-3β ↑, плазм. глюкоза ↓, лактат ↓	Dai et al., 2018
Исхемично/реперфузионно увреждане (MI/R)	In vitro	Азиатикозид	HUVECs (7-ми пасаж)	–	Ендотелна пропускливост ↓, ATP ↓, NO ↓, H₂O₂ ↓, IL-18 ↓, sICAM-1 ↓, sVCAM-1 ↓, E-селектин ↓	Jing et al., 2018
Белодробна хипертония	In vivo и in vitro	Азиатикозид	Мъжки плъхове SD; HPAECs	PI3K/Akt/eNOS	Средно белодробно артериално налягане ↓, дебелина на медия ↓, хипертрофия на десния вентрикул ↓, NO ↑, cGMP ↑, p-Akt ↑, p-eNOS ↑, каспаза-3 ↓	Wang X. et al., 2018
Атеросклероза	In vitro	Азиатична киселина	Човешки аортни ендотелни клетки (HAECs)	–	Пренареждане на F-актин ↓, стабилизиране на филаменти, де-фосфорилация на MLC ↓, VE-кадхерин ↑, стабилност на оклудин и ZO-1 ↑	Fong et al., 2019
Атерогенен модел	In vitro	Азиатикозид	HAECs	–	Съдова пропускливост ↓	Fong et al., 2015
MI/R увреждане	In vitro	Азиатична киселина	Кардиомиоцити H9c2 (плъх)	Akt/GSK-3β/HIF-1α	Апоптични клетки ↓, каспаза-9/-3 ↓, Bax/Bcl-2 ↓, MMP ↑, Ca²⁺ ↓, ROS ↓, p-Akt ↑, p-GSK-3β ↑, HIF-1α ↑	Huang et al., 2016
Атерогенеза	In vitro	Азиатична киселина	HAECs	NF-κB	sE-селектин ↓, sICAM-1 ↓, p-IκBα ↓, VCAM-1 ↓	Fong et al., 2016

Легенда: „↑“ – значително повишение; „↓“ – значително понижение; „CA“ – Centella asiatica.

Хипоксичната белодробна хипертония може да причини промени в белодробните артерии, включително скованост и стесняване на белодробната артерия. Вентрикуларните промени, причинени от хипертрофия на дясната камера и фиброза на дясната камера, засягат камерната функция ( Wang and Chesler, 2013 ).

Реноваскуларната хипертония е една от честите причини за вторична хипертония. Около 90% от случаите се дължат на атеросклеротична стеноза на бъбречната артерия и често са съпроводени от тежки оклузивни заболявания на други кръвоносни съдове, което е причина за лоша прогноза ( Matuszkiewicz-Rowińska and Wieliczko, 2015 ). Сигналният път Ang II/AT1R може да регулира серия от вътреклетъчни пътища за подобряване на сърдечната недостатъчност и миокардното ремоделиране, което е тясно свързано с появата и развитието на бъбречна хипертония ( Liu et al., 2017 ).

Напречното аортно свиване допринася за появата на сърдечна хипертрофия и недостатъчност. Честите патологични промени са систолична дисфункция и сърдечна фиброза на сърцето. Претоварването с налягане задейства експресията на възпалителни гени. Инхибирането на ранните възпалителни реакции може да намали сърдечното ремоделиране и да подобри сърдечната функция ( Suetomi et al., 2018 ; Richards et al., 2019 ).

Фиброзата е ключов фактор в развитието и прогресията на сърдечна недостатъчност, която се контролира от пътя TGF-β/Smads. Smad2 и Smad3 са двата основни низходящи регулатора на TGF-β1-медиирана тъканна фиброза, а Smad7 е регулатор с отрицателна обратна връзка ( Hu et al., 2018 ; de Boer et al., 2019 ).

Сърдечно-съдовите заболявания могат да причинят различни патологични промени и да повлияят на развитието на свързана патология, като повлияват сигналните пътища Ang II/AT1R и TGF-β/Smads. Wang XB et al. (2015) установяват, че азиатикозидът намалява средното налягане в белодробната артерия и хипертрофията на дясната камера, като инхибира свръхекспресирания сигнален път TGF-β1/Smad2/3 в модел на белодробна хипертония, индуцирана от хипоксия, при плъхове.

През 2017 г. Wang et al. Освен това потвърдиха, че азиатикозидът ефективно намалява апоптотичния фактор (каспаза-3), увеличавайки производството на NO чрез активиране на Akt/eNOS пътя. Те потвърдиха, че азиатикозидът защитава белодробната хипертония, като повлиява функцията на ендотелните клетки ( Wang X. et al., 2018 ). Азиатичната киселина има антихипертензивни и противовъзпалителни ефекти. В животински модели на реноваскуларна хипертония, тя може да играе ролята на ангиотензин-конвертиращ ензим (ACE) чрез инхибиране на сигналния път Ang II–AT1R–никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADPH). Освен това, тя може да намали възпалителния отговор (TNF-α ↓, фосфо-NF-κB ↓, IL-6 ↓) ( Si et al., 2015 ; Maneesai et al., 2017) .).

Клинично проспективно, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване с различен дозов диапазон установи, че след 4 седмици лечение с общи тритерпени на C. asiatica (TTFCA), скоростта на капилярна филтрация, обиколката на глезена и отокът на глезена при пациенти с венозна хипертония са подобрени, а дозовият диапазон показва, че 180 mg/ден е най-ефективен за подобряване на симптомите ( De Sanctis et al., 2001 ).Атеросклерозата е заболяване, при което вътрешността на артериите се стеснява поради натрупване на плака, което води до някои сериозни проблеми като инфаркт, инсулт или дори смърт.

Поддържането на артериалната цялост и запазването на ендотелната бариерна функция и нормалното свиване на гладката мускулатура може да ограничи развитието на атеросклеротично заболяване ( Döring et al., 2017 ). Установено е, че азиатикозидът намалява ендотелната пропускливост; той може ефективно да предпази от появата на атеросклероза, като понижава нивата на междуклетъчната адхезионна молекула-1, молекулата на съдовата клетъчна адхезия-1 и Е-селектин.

Освен това, той може също да намали нивата на свързания възпалителен фактор (IL-18) и има противовъзпалителни ефекти ( Fong et al., 2015 ; Jing et al., 2018 ). Клетъчен експеримент установи, че азиатиковата киселина намалява атеросклерозата, като инхибира преразпределението на оклудин и zona occludens-1 (ZO-1). Освен това, той намалява пренареждането на F-актина и дефосфорилирането на леката верига на миозина (MLC) ( Fong et al., 2019 ).

Клинични проучвания показват, че след 4 години интервенция при пациенти с Pycnogenol® ¹⁰⁰ mg/ден плюс C. asiatica (100 mg/ден), групата с комбинирано лечение е намалила прогресията на плаките, оксидативния стрес и леката преходна мозъчна недостатъчност в сравнение с контролната група. Честотата на ангинозни събития в групата с комбинирано лечение е била по-малка от 3%, докато в контролната група е била 6,25%.

Следователно, може да се установи, че C. asiatica може да играе роля в предотвратяването на предклинична атеросклероза ( Belcaro et al., 2015 ; Belcaro et al., 2017 ). За подобряване на възпалителния отговор, намаляването на оксидативния стрес и запазването на функцията на ендотелната бариера имат благоприятен ефект върху появата и развитието на атеросклероза.

При исхемична болест на миокарда, апоптозата е основната причина за смъртта на кардиомиоцитите ( Li et al., 2020 ), а азиатичната киселина може да намали нивата на апоптотични фактори (Bax/Bcl-2, каспаза-9, каспаза-3) и да подобри апоптозата на кардиомиоцитите ( Si et al., 2015 ; Huang et al., 2016 ). Тя може също да подобри фиброзните промени, причинени от миокардна дисфункция, като повлияе на сигналния път TGF-b1-Smad2/3.

В допълнение, Rosdah et al. (2019) посочват, че след прилагане на екстракт от C. asiatica на плъхове в дози 200 mg/kg и 400 mg/kg в продължение на 21 дни, съдържанието на ацетилхолин (ACh) в сърцето се модулира значително, което може да допринесе за неговия кардиопротективен ефект. Обобщение на свързаната литература ( Таблица 5 ) показва, че азиатичната киселина и азиатикозидът имат благоприятен ефект върху сърдечно-съдовите заболявания. Основни експерименти потвърдиха, че тези два тритерпеноида ефективно подобряват хипертонията, атеросклерозата и миокардната исхемия.

Ефекти върху храносмилателни заболявания

C. asiatica и нейните тритерпеноиди също имат терапевтичен ефект върху храносмилателните нарушения, което се отразява главно чрез подобрена чернодробна фиброза, колит и увреждане на стомашната лигавица; и дори намалена стомашна колонизация с Helicobacter pylori ( Таблица 6 ).

Ефекти на *Centella asiatica* и нейните тритерпени върху храносмилателни заболявания
Модел на заболяване	Тип	Разтворител / състав на екстракта	Животно / клетъчна линия	Сигнален път	Основни резултати	Позоваване
Чернодробна фиброза	In vivo	Азиатична киселина	Мъжки плъхове SD	PI3K/Akt/mTOR	Bcl-2 ↑, Bax ↓, каспаза-3 ↓, α-SMA ↓, p-Akt ↓, p-mTOR ↓, p70S6K ↓, MDA ↓, SOD ↑, GSH-Px ↑, TGF-β1 ↓, COX-2 ↓, TNF-α ↓, IL-6 ↓, IL-1β ↓	Wei et al., 2018
Лекарствено-индуцирана чернодробна токсичност	In vivo	ECa 233	Възрастни мъжки плъхове Wistar	–	TBARS ↓, SOD ↑, CAT ↑	Intararuchikul et al., 2019
Остра чернодробна недостатъчност	In vivo	Мадекасозид	Мъжки мишки KM	p38/NF-κB, Nrf2/HO-1	TNF-α ↓, IL-1β ↓, IL-6 ↓, SOD ↑, CAT ↑, GPx ↑, COX-2 ↓, NF-κB p65 ↓, p38 MAPK ↓, iNOS ↓, Nrf2 ↑, HO-1 ↑	Wang W. et al., 2018
Чернодробно увреждане	In vivo	Етанолов екстракт от CA	Мъжки плъхове SD	–	MDA ↓, SOD ↑, GPx ↑, CAT ↑, IL-1β ↓, IL-2 ↓, IL-6 ↓, IL-10 ↓, IL-12 ↓, TNF-α ↓, IFN-γ ↓	Choi et al., 2016
Остър панкреатит	In vivo + In vitro	Азиатична киселина	Мъжки мишки BALB/c; ацинарни клетки	–	Амилаза ↓, липаза ↓, NF-κB p65 ↓, IκB-β ↑, IL-1β ↓, IL-6 ↓, TNF-α ↓, MPO ↓	Xiao et al., 2017
Карциногенеза на дебелото черво	In vivo	Азиатична киселина	Мъжки албиноси Wistar	–	TBARS ↓, CD ↓, LOOH ↓, SOD ↑, CAT ↑, цитохром P450 ↓, CYP2E1 ↓, GST ↑, β-глюкуронидаза ↓, муциназа ↓, LPO ↓, GSH ↑, GPx ↑, GR ↑, VitC ↓, VitE ↓	Siddique et al., 2017
Колит	In vivo + In vitro	Мадекасозид, азиатикозид, мадекасова и азиатична киселина	Женски мишки C57BL/6; EL-4 клетки	PPARγ/AMPK/ACC1	Th17 клетки ↓, IL-17A/F/21/22 ↓, Treg клетки ↑, Foxp3 ↑, IL-10 ↑, ACC1 ↓, CD36 ↑, LPL ↑	Xu et al., 2017
Увреждане на стомашната лигавица	In vivo	Етанолов екстракт от CA	Мъжки плъхове SD	–	iNOS ↓, TNF-α ↓, MDA ↓, COX-2 ↓	Zheng et al., 2016a
Инфекция с Helicobacter pylori	In vivo	Етанолов екстракт от CA	Мъжки C57BL/6 (SPF)	–	H. pylori колонизация ↓	Zheng et al., 2016b
Хепатоцелуларен карцином	In vitro	Азиатична киселина	HepG2	–	MMP ↓, Ca²⁺ ↑, ATP ↓, цитохром c ↑, митохондриално подуване ↓	Lu et al., 2016
Рак на дебелото черво	In vitro	Азиатична киселина	SW480 и HCT116	PI3K/Akt/mTOR/p70S6K	E-кадхерин ↑, виментин ↓, N-кадхерин ↓, p-PI3K ↓, p-Akt ↓, p-mTOR ↓, p-p70S6K ↓	Hao et al., 2018
Стомашни язви	In vitro	PRE – тритерпенов екстракт, богат на пентациклични тритерпени	Човешки епителни стомашни клетки	–	Жизнеспособност на клетки ↑, миграция ↑, затваряне на рани ↑	Wannasarit et al., 2019

Легенда: „↑“ – значимо повишение; „↓“ – значимо понижение; „CA“ – Centella asiatica.

Хроничните и повтарящи се чернодробни увреждания често са съпроводени от възпалителни реакции и често се развиват в чернодробна фиброза. Следователно, лечението на хронично и неконтролирано възпаление е стратегия за предотвратяване на чернодробно увреждане и фиброза ( Campana and Iredale, 2017 ; Nguyen-Lefebvre et al., 2018 ). Патологичният механизъм на увреждане на стомашната лигавица е сложен и нестероидните противовъзпалителни лекарства са сравнително чести причини ( Soll et al., 1991 ). Биосинтезът на простагландини е един от основните компоненти, които поддържат целостта на стомашната лигавица, а циклооксигеназата е от съществено значение в процеса на синтез на простагландини. Нивото на малонодиалдехид (MDA) може да отразява нивото на ROS ( Kwiecien et al., 2012 ). Следователно, реакцията на оксидативен стрес също е от решаващо значение в процеса на увреждане на стомашната лигавица. Настоящото проучване установи, че екстрактът от C. asiatica ефективно облекчава индуцираната от лекарства чернодробна токсичност, подобрява увреждането на стомашната лигавица и намалява инфекцията с H. pylori . Включените механизми са следните: намаляване на свързаните с възпалението фактори (IL−1β ↓, IL−2 ↓, IL−6 ↓, IL−10 ↓, IL−12 ↓ и TNF−α ↓) и повишаване на нивото на антиоксидантните стрес фактори (SOD ↑, CAT ↑ и GPx ↑). Освен това, доказателства показват, че C. asiatica може също да намали нивата на MDA и COX-2, като по този начин облекчи увреждането на стомашната лигавица ( Choi et al., 2016 ; Zheng et al., 2016a ; Zheng et al., 2016b ; Intararuchikul et al., 2019 ; Wannasarit et al., 2019 ). Фармакологичният ефект на азиатичната киселина се отразява главно в подобрението при чернодробна фиброза и остър панкреатит. Тя има и известен терапевтичен ефект върху стомашно-чревни тумори. В проучванията са докладвани три механизма: азиатската киселина може да намали нивото на проапоптотични фактори (B-клетъчен лимфом 2 (Bcl-2) ↑, Bcl-2-асоцииран X протеин (Bax) ↓, каспаза-3 ↓) и свързани с тях възпалителни фактори (TGF-β1 ↓, TNF-α ↓, IL-6 ↓, IL-1β ↓), и да повиши нивото на антиоксидантни стрес фактори (SOD ↑, GSH-Px ↑, CAT ↑, GST ↑, GSH ↑) ( Xiao et al., 2017 ; Siddique et al., 2017 ; Wei et al., 2018 ). Проучването върху мадекасозид установи, че той може да облекчи лекарствено-индуцираната остра чернодробна недостатъчност чрез намаляване на възпалението (TNF-α ↓, IL-1β ↓, IL-6 ↓, iNOS ↓, COX-2 ↓) и оксидативния стрес (SOD ↑, CAT ↑, GPx ↑, Nrf2 ↑, HO-1 ↑) ( Wang W. et al., 2018 ). Перорално приложение на четирите компонента на C. asiatica .може да отслаби колит при мишки, но основно мадекасозидната киселина, активната форма на мадекасозид, при локално приложение в дебелото черво отслабва колита чрез регулиране на баланса Th17/Treg чрез повлияване на пътя PPARγ/AMPK/ACC1 ( Xu et al., 2017 ).

Ракът на дебелото черво и първичният рак на черния дроб са често срещани видове рак в храносмилателната система ( Grandhi et al., 2016 ; Chen et al., 2020 ). Експресията на E-cadherin и vimentin се счита за високо референтна стойност в прогнозата на рак на дебелото черво. Митохондриалната морфология и цитозолното ниво на калций [Ca2 ⁺ ] са показатели за патологичното развитие на хепатоцелуларен карцином ( Zhang et al., 2011 ; Huang et al., 2017 ). Азиатската киселина може също да повлияе на експресията на епително-мезенхимни преходни маркерни протеини в раковите клетки на дебелото черво (E cadherin↑, vimentin ↓, N-cadherin↓), постигайки този противораков потенциал чрез регулиране на сигналния път PI3K/Akt/mTOR/p70S6K. Освен това, азиатската киселина може да индуцира разсейване на потенциала на митохондриалната мембрана (MMP), изчерпване на АТФ, освобождаване на цитохром с от митохондриите в цитозола на HepG2 клетките, което може да индуцира смъртта на раковите клетки на черния дроб, като директно повлиява митохондриалната функция, и може да бъде потенциално терапевтично лекарство за рак на черния дроб и рак на дебелото черво ( Lu et al., 2016 ; Hao et al., 2018 ).

Въз основа на гореспоменатите доказателства беше заключено, че C. asiatica може би може да подобри храносмилателните разстройства, свързани с черния дроб, дебелото черво и стомаха, чрез намаляване на възпалението, облекчаване на оксидативния стрес и подобряване на митохондриалната функция.

Ефекти върху респираторни заболявания

Ефектите на C. asiatica върху респираторните заболявания се отразяват главно в способността му да подобрява белодробната фиброза, да облекчава хроничната обструктивна белодробна болест и да намалява белодробното увреждане и някои противоракови ефекти на белия дроб ( Таблица 7 ).

Азиатска центела | Gotu Kola (Centella asiatica) theorangepear.com

Ефекти на *Centella asiatica* и нейните тритерпени върху дихателни заболявания
Модел на заболяване	Тип	Разтворител / състав на екстракта	Животно / клетъчна линия	Сигнален път	Основни резултати	Позоваване
Белодробна фиброза	In vivo + in vitro	Азиатична киселина	♂ C57BL/6, човешки фибробласти MRC-5, миши епителни клетки MLE-12	–	Колаген ↓, R_insp ↓, R_exp ↓, колаген I/III ↓, α-SMA ↓, виментин ↓, E-кадхерин ↑, TGF-β1 ↓, фибронектин ↓, p-ERK1/2 ↓, IL-1β/18/6 ↓, TNF-α ↓, NLRP3 ↓	Dong et al., 2017
Хронична обструктивна белодробна болест	In vivo	Азиатична киселина	♂ C57BL/6	NF-κB, MAPKs	Неутрофили ↓, макрофаги ↓, NE ↓, TNF-α ↓, IL-6 ↓, MCP-1 ↓, p-ERK/p-p38/p-JNK ↓, p-p65 ↓, p-IκB ↓, HO-1 ↑, SOD3 ↑	Lee et al., 2016
Рак на белия дроб	In vitro + in vivo	Азиатична киселина	Клетъчни линии A549, H1299; LLC; ♀/♂ C57BL/6J	–	Caspase-9 ↑, caspase-3 ↑, LC3-I ↓, LC3-II ↑, p62 ↓, обем на тумора ↓	Wu et al., 2017
Остро белодробно увреждане	In vitro + in vivo	Азиатикозид	♂ BALB/c; RAW 264.7	NF-κB	TNF-α ↓, IL-6 ↓, p-IκB ↓, p-p65 ↓	Qiu et al., 2015
Рак на белия дроб	In vitro	C. asiatica полу-пречистена фракция 3 (C3)	Клетки A549	–	MDA ↑, IROS ↑, GSH ↑, GSSG ↓, Nrf-2 ↑, GPx ↑, SOD ↑, LDH ↑, caspase-8/9/3/7 ↑, ATP ↓, p53 ↓, Bax ↑, Bcl-2 ↓, HSP-70 ↑	Naidoo et al., 2017b
Рак на белия дроб	In vitro	Азиатична киселина	Клетки A549	–	Миграция ↓, инвазия ↓, Snail ↓, E-кадхерин ↓, N-кадхерин ↓, виментин ↓	Cui et al., 2019

Легенда: „↑“ – значимо повишение; „↓“ – значимо понижение; „CA“ – Centella asiatica.

Белодробната фиброза може да бъде предизвикана от различни увреждания на белия дроб. Характеризира се с активиране на фибробласти/миофибробласти и прекомерно натрупване на извънклетъчен матрикс, което води до прогресивна органна дисфункция, включваща главно различна степен на възпаление и фиброза ( Selman and Pardo, 2002 ; Thannickal et al., 2004 ). Чрез намаляване на натрупването на колаген, белодробната фиброза може да бъде ефективно подобрена чрез TGF-β1 и NLRP3 пътища и намаляване на нивата на възпалителни фактори ( Nie et al., 2017 ; Tian et al., 2017 ). Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е често прогресиращо възпалително заболяване на дихателните пътища, алвеолите и микросъдовата система. Патологичният механизъм на ХОББ е, че увреждането на епителните клетки на дихателните пътища предизвиква неспецифични възпалителни реакции чрез освобождаване на ендогенни вътреклетъчни молекули или молекулярни модели, свързани с опасност. Нарушената имунна регулация може да играе основна роля при ХОББ ( Rabe and Watz, 2017 ). За лечение на ХОББ обикновено се препоръчва използването на подходящи дългодействащи поддържащи бронходилататори и инхалаторни кортикостероиди; Белодробната рехабилитация също може да облекчи симптомите ( Riley and Sciurba, 2019 ). Лечението с кортикостероиди обаче има определени странични ефекти. Ракът на белия дроб е най-честата причина за смъртност, свързана с рак, в света. Различните методи за лечение на рак на белия дроб обикновено се избират според стадиите, като например хирургия, лъчетерапия, молекулярно-таргетирана терапия и имунотерапия ( Hirsch et al., 2017 ; Quaratino et al., 2017 ). Острото белодробно увреждане (ОУБ) е системно възпаление на белите дробове, проявяващо се като хипоксия, оток и белодробни инфилтрати, присъстващи в гръдната кухина. ОУБ се характеризира с (1) повишена епителна и съдова пропускливост, (2) хиперкоагулация и недостатъчна фибринолиза и (3) възпаление и имунна регулация ( McVey et al., 2012 ).

Този преглед установи, че предварителното третиране с азиатска киселина може да инхибира индуцираното от блеомицин белодробно увреждане и фиброза при мишки. То може да понижи експресията на провъзпалителни фактори, да инхибира инфилтрацията на възпалителни клетки и експресията на трансформиращ растежен фактор-β1. В миши модел, белодробно възпаление е предизвикано от излагане на цигарен дим, пероралното приложение на азиатска киселина намалява прекомерното производство на слуз в белодробните тъкани, инхибира освобождаването на провъзпалителни фактори и индуцира експресията на HO-1, който може да се превърне в потенциално лекарство за лечение на ХОББ чрез регулиране на ключови прогресии ( Lee et al., 2016 ; Dong et al., 2017 ). Най-често срещаният възможен механизъм е, че азиатската киселина може да намали нивото на свързани възпалителни фактори (IL-6 ↓, TNF-a ↓). Освен това, азиатската киселина може да инхибира отлагането на колаген при заболявания, свързани с белодробна фиброза ( Lee et al., 2016 ; Dong et al., 2017 ). Клетъчни и животински експерименти установяват, че азиатската киселина може да намали обема на тумора, миграцията на тумора и диференциацията му. Освен това, той има способността да насърчава апоптозата на туморните клетки (каспаза-9 ↑, каспаза-3 ↑) ( Wu et al., 2017 ; Cui et al., 2019 ). Следователно, азиатичната киселина може да бъде потенциално терапевтично лекарство за рак на белия дроб. Що се отнася до азиатикозида, прегледът установи, че той може да намали възпалителната инфилтрация, причинена от липополизахарид, по дозозависим начин и да инхибира възпалителния отговор в белодробната тъкан чрез инхибиране на NF-κB сигналния път (TNF-α ↓, IL-6 ↓, p-IκB ↓, p-p65 ↓), което може да бъде ефективно превантивно средство за ALI ( Qiu et al., 2015 ).

Следователно, настоящото проучване показа, че ефективните компоненти на C. asiatica върху респираторните заболявания са азиатична киселина и азиатикозид, а основният механизъм е противовъзпалително действие; това е в съответствие и с патологичния механизъм на гореспоменатите заболявания. Освен това, заслужава да се обърне специално внимание на потенциалния терапевтичен ефект на C. asiatica и азиатичната киселина върху рака на белия дроб. Също така, механизмите за насърчаване на апоптозата и инхибиране на диференциацията на туморните клетки заслужават по-нататъшно проучване.

Ефекти върху гинекологични заболявания

C. asiatica може ефективно да подобри ендометриозата и да облекчи тазовите възпалителни заболявания, както и да упражнява функции против рак на яйчниците и рак на гърдата ( Таблица 8 ).

Ефекти на *Centella asiatica* и нейните тритерпени върху гинекологични заболявания
Модел на заболяване	Тип	Разтворител / състав на екстракта	Животно / клетъчна линия	Сигнален път	Основни резултати	Позоваване
Тазово възпаление	In vivo	Азиатична киселина	Женски плъхове SD	NF-κB	IL-1β ↓, IL-6 ↓, TNF-α ↓, NLRP3 ↓, SOD ↑	Kong et al., 2019
Рак на яйчника	In vitro	Азиатична киселина	Клетъчни линии SKOV3, OVCAR-3	PI3K/Akt/mTOR	Caspase-9 ↑, caspase-3 ↑, PARP ↑, Bax ↑, Bcl-2 ↓, p-PI3K ↓, p-Akt ↓, p-mTOR ↓, CDK2/4/6 ↓, cyclin D1/E ↓	Ren et al., 2016
Рак на гърдата	In vitro	Centella asiatica	MCF-7 клетки	–	Caspase-3 ↑, caspase-9 ↑	Fard et al., 2018
–	In vitro	Азиатична киселина	Паргеногенни ембриони	–	ROS ↓, GSH ↑, MMP ↑, формиране на бластоцист ↑, SOD-1 ↑, COX-2 ↑, caspase-9 ↓	Qi et al., 2020
Ендометриоза	In vitro	Азиатична киселина	Ендометриални епителни клетки	TLR4/NF-κB	TNF-α ↓, IL-1β ↓, NO ↓, PGE₂ ↓, TLR4 ↓, p-IκBα ↓, p-p65 ↓, PPARγ ↑	Cao et al., 2018

Легенда: „↑“ – значително повишение; „↓“ – значително понижение; „CA“ – Centella asiatica.

Тазовото възпалително заболяване е микробна инфекция на горния репродуктивен тракт. Основните му усложнения са безплодие, хронична тазова болка, руптура на бъбречен тубулен яйчников абсцес и извънматочна бременност. Западната медицина използва антибиотици за ефективен контрол на симптомите ( Jaiyeoba et al., 2011 ; Bugg and Taira, 2016 ). Въпреки това, няма убедителни доказателства, които да показват, че антибиотичното лечение на тазовото възпалително заболяване е по-безопасно или по-ефективно от други методи ( Savaris et al., 2017 ). Ендометриозата е често срещано възпалително заболяване, често съпроводено с тазова болка и безплодие. Обикновено се извършват хирургични интервенции за лечение на ендометриоза, но натрупващите се доказателства сочат използването на лекарства на растителна основа за лечение и тези лекарства обикновено облекчават симптомите чрез своите противовъзпалителни, антиоксидантни, антипролиферативни и антиапоптотични ефекти ( Audebert, 2018 ; Falcone and Flyckt-Rebecca, 2018 ; Bina et al., 2019 ). Ракът на яйчниците и ракът на гърдата са двата най-често срещани вида рак при жените ( Anastasiadi et al., 2017 ; Stewart et al., 2019 ). Хирургията, лъчетерапията, химиотерапията и други лечения често са свързани с различни усложнения. Следователно, проучването на нови терапевтични средства е особено важно.

Таблица 8 показва, че азиатичната киселина може ефикасно да лекува възпаление на таза. Тя има потенциални терапевтични ефекти върху ендометриозата и рак на яйчниците ( Ren et al., 2016 ; Cao et al., 2018 ; Kong et al., 2019 ). Основният механизъм е намаляване на производството на възпалителен телесен NLRP3 и възпалителни фактори (IL−1 β, IL−6, TNF−α), инхибиране на NF−κB сигналния път, който регулира производството на възпалителни фактори, и по този начин облекчаване на възпалението на таза. Клетъчни експерименти потвърдиха, че азиатичната киселина може ефективно да подобри симптомите на ендометриоза. Основният механизъм е инхибиране на NF-κB пътя, за да се намали производството на възпалителни фактори (TNF-α ↓, IL-1β ↓, p-IκBα ↓, p-p65 ↓) ( Cao et al., 2018 ). Потенциалната терапевтична стойност на азиатската киселина за рак на яйчниците се отразява главно в това, че тя може да стимулира апоптозата на раковите клетки на яйчниците и да инхибира растежа на тези клетки, като повлиява прогресията на клетъчния цикъл ( Ren et al., 2016 ). Освен това, проучвания установяват, че азиатската киселина подобрява способността за развитие на ранните ембриони при прасета; основният механизъм е облекчаване на оксидативния стрес и понижаване на експресията на гени, свързани с апоптозата ( Qi et al., 2020 ). Потенциалната терапевтична стойност на C. asiatica за рак на гърдата се отразява главно в насърчаването на апоптозата на раковите клетки на гърдата ( Fard et al., 2018 ).

Следователно, това проучване заключи, че терапевтичният ефект на C. asiatica върху гинекологичните заболявания се отразява главно в подобряването на възпалението. Основният компонент на изследването е азиатичната киселина, която действа чрез повлияване на апоптозата, намаляване на производството на възпалителни фактори и влияние върху прогресията на клетъчния цикъл. Следователно, азиатичната киселина може да бъде потенциален агент при лечението на гинекологични заболявания и са необходими допълнителни клинични изпитвания, за да се потвърди нейната ефикасност.

Ефекти върху ревматоидния артрит

Експерименти с животни и клетки потвърдиха, че мадекасозидът упражнява антиревматоиден ефект ( Таблица 9 ). Ревматоидният артрит (РА) е хронично възпалително заболяване на ставите, което обикновено засяга жени и възрастни хора; основната патологична промяна е персистиращ синовит. Ако не се контролира добре, може да доведе до деформации на ставите и други заболявания и да намали качеството на живот на пациентите ( Scott et al., 2010 ; Smolen et al., 2016 ). Проучванията потвърдиха, че TNF-α е мощен провъзпалителен цитокин, свръхекспресиран в синовиума на пациенти с РА, а намаляването на производството на TNF-α може ефективно да подобри симптомите на ревматоиден артрит ( Marsal and Juliá, 2010 ). Освен това, матриксната металопротеиназа (MMP)-13 е специфичен протеин, свързан с РА, и може да участва във физиологичното ремоделиране на синовиалната тъкан ( Konttinen et al., 1999 ).

Ефекти на *Centella asiatica* и нейните тритерпени върху ревматоиден артрит
Модел на заболяване	Тип	Разтворител / състав на екстракта	Животно / клетъчна линия	Сигнален път	Основни резултати	Позоваване
Ревматоиден артрит	In vivo	Мадекасозид	Женски плъхове Wistar	–	TNF-α ↓, IL-1β ↓, IL-6 ↓, IFN-γ ↓, IL-17 ↓, IL-10 ↑	Wang et al., 2015
Ревматоиден артрит	In vivo + in vitro	Мадекасозид	Плъхове с адювант-индуциран артрит; фибробластоподобни синовиални клетки (FLS)	NF-κB / MMP-13	MMP-13 mRNA ↓, NF-κB ↓	Yu et al., 2018

Легенда: „↑“ – значително повишение; „↓“ – значително понижение; „CA“ – Centella asiatica.

Фармакологичното проучване на мадекасозид показа, че той може ефективно да намали свързаните с това възпалителни фактори при плъхове с артритен модел (TNF-α ↓, IL-1b ↓, IL-6 ↓, IFN-γ ↓, IL-17 ↓). Експерименти с животни потвърдиха, че пероралният мадекасозид (30 mg/kg) може значително да намали симптомите на артрит и да инхибира секрецията на възпалителни цитокини. Въпреки това, in vitro експерименти установиха, че мадекасозидът и мадекасовата киселина, основният метаболит на мадекасозида, не могат да повлияят на секрецията на възпалителни цитокини. Впоследствие беше предположено, че мадекасозидът може да проявява антиартритна ефикасност чрез повлияване на секрецията на IL-10 от Foxp3 ⁺ клетки в lamina propria на червата, като по този начин регулира имунната функция на плъхове с колаген-индуциран артрит ( Wang T. et al., 2015 ). Резултатите от фармакокинетичните експерименти на мадекасозид са слаби, но той има значителна бионаличност, може ефективно да обърне адювантно-индуцирания артрит и да инхибира миграцията и инвазията на фибробластоподобни синовиални клетки, но няма ефект върху клетъчната пролиферация. Wei-GuangYU et al. посочват, че мадекасозидът може да има антиартритна активност чрез инхибиране на пътя NF-κB/MMP-13 ( Yu et al., 2018 ).В обобщение, мадекасозидът, като тритерпенов компонент на C. asiatica , може да има антиартритно действие, а основният механизъм е намаляване на нивото на възпалителни фактори.

Ефекти върху други заболявания

Освен гореспоменатите заболявания, предклиничните проучвания върху C. asiatica и неговите тритерпеноиди съобщават за други положителни ефекти, изброени в Таблица 10 , включително (1) защита на кръвоносните съдове на ретината, (2) намаляване на токсичните и странични ефекти на лекарствата, (3) намаляване на лекарствената резистентност и (4) насърчаване на регенерацията на пародонталната тъкан. C. asiatica може също да облекчи орална субмукозна фиброза, сепсис, мигрена, глаукома, пародонтит, левкемия и остеолитични костни заболявания.

Ефекти на *Centella asiatica* и нейните тритерпени при други заболявания
Модел на заболяване	Тип	Разтворител / състав на екстракта	Животно / клетъчна линия	Сигнален път	Основни резултати	Позоваване
Левкемия	In vitro	Етанолов листен екстракт от CA	THP-1 клетки	–	Жизнеспособност на клетки ↓, TNF-α ↑, IL-1β ↓, IL-6 ↓, IL-10 ↑, GSH ↑, каспаза-9 /-3/7 ↓, ATP ↓	Naidoo et al., 2017a
Исхемични ретинопатии	In vitro	Мадекасова киселина	hRMECs	PERK / eIF2α	Жизнеспособност ↑, SOD ↑, GSH-Px ↑, LDH ↓, MDA ↓, каспаза-3/9 ↓, Bax/Bcl-2 ↓, GRP78 ↓, CHOP ↓, ATF6 ↓, IRE1α ↓, PERK ↓, eIF2α ↓	Yang et al., 2016
DXR-индуцирана органна токсичност	In vivo	Азиатична киселина	Плъхове Wistar	–	CK-MB ↓, LDH ↓, SGPT ↓, SGOT ↓, BUN ↓, креатинин ↓, SOD ↑, GSH ↑, LPO ↓, Nrf2 ↑	Kamble & Patil, 2018
Лекарствена резистентност	In vitro	Азиатична киселина	Cisplatin-резистентни A549/DDP клетки	NF-κB, MAPK/ERK	Резистентност към DDP ↓, чувствителност към DDP ↑, MDR1 ↓, p65 ↓, Akt ↓, YB1 ↓, p-ERK1/2 ↓, p-JNK ↓, p-p38 ↓, p-IκBα ↓	Cheng et al., 2018
Орална субмукозна фиброза	In vitro	Етанолов екстракт от CA / Азиатична киселина	Първични букални фибробласти	TGF-β / Smad	TGF-β1 ↓, COL1A2 ↓, COL3A1 ↓, отлагане на ECM ↓	Adtani et al., 2017
–	In vitro	ECa 233	RAW 264.7 макрофаги	MAPK	ROS ↓, NO ↓, PGE₂ ↓, TNF-α ↓, IL-1β ↓, COX-2 ↓, iNOS ↓	Sukketsiri et al., 2019
–	In vitro	Азиатична киселина	HepG2 клетки	Nrf2	ROS ↓, апоптоза ↓, Nrf2 ↑, Keap1 ↓, HO-1 ↑, NQO-1 ↑, GCLC ↑	Qi et al., 2017
Сепсис	In vivo + in vitro	Азиатична киселина	Мишки BALB/c; RAW 264.7	Notch	Инфилтрация на неутрофили ↓, ALT ↓, BUN ↓, IL-1β ↓, IL-6 ↓, NO ↓, Notch3 ↓, Dll4 ↓, ROS ↓, MMP ↓, ATP ↓	Yuyun et al., 2018
Мигрена	In vivo	Стандартизиран екстракт, богат на азиатикозид	Плъхове Wistar	–	Хипералгезия ↓, 5-HT ↑, вокализации ↓, латентно време на болка ↑	Bobade et al., 2015
Глаукома	In vivo	Азиатична киселина	Плъхове Wistar	–	RGCs ↑, Bcl-2 ↑, Bax ↓, каспаза-3 ↓	Huang et al., 2018
–	In vitro + in vivo	Метанолов екстракт от CA	Мъжки мишки Swiss; in vitro	MAPK	Липиден пероксид ↓, супероксид ↓, OH• ↓, RNS ↓, IL-10 ↑, IL-1 ↓, MCP-1 ↓, IFN-γ ↓, TNF-β ↓, MAPK14 ↓	Viswanathan et al., 2019
Пародонтит	In vivo + in vitro	Азиатична киселина	Плъхове SD; HGFs; RAW 264.7	NF-κB	PGE₂ ↓, NO ↓, IL-8 ↓, IL-6 ↓, p-p65 ↓, p-IκBα ↓, PPAR-γ ↑	Hao et al., 2017
–	In vitro	Азиатикозид	hPDL клетки	Wnt / β-катенин	OSX ↑, WNT3A ↑, AXIN2 ↓, DMP-1 ↑	Fitri et al., 2018
Токсични странични ефекти	In vivo	Етанолов екстракт от CA	Плъхове Wistar	–	WBC ↓, TBARS ↓, SOD ↑, CAT ↑, GSH ↑, TSP ↑, албумин ↑, ALT ↓, AST ↓, ALP ↓, глобулин ↓, билирубин ↓, урея ↓, креатинин ↓	Ghosh et al., 2017
Остеолитични костни заболявания	In vitro	Азиатикозид	Костно-мозъчни макрофаги	NF-κB	TRAcP-(+) клетки ↓, Ctsk ↓, NFATc1 ↓, V-ATPase d2 ↓, NFAT ↓, c-Fos ↓, Ca²⁺ осцилации ↓, IκBα ↑, p-ERK ↓	He et al., 2019

Легенда: „↑“ – значително повишение; „↓“ – значително понижение; „CA“ – Centella asiatica.

Освен това, екстрактът от C. asiatica има положително значение за левкемия, орална субмукозна фиброза, мигрена и токсични странични ефекти. Левкемията се влияе главно от повишената активност на оксидативните поглъщатели. In vitro експерименти установиха, че активността на левкемичните THP-1 клетки, третирани с етанолов екстракт от листа (CLE) на C. asiatica, е намаляла с 28,404%. Също така, нивата на IL-1β и IL-6 са намалели, но нивото на IL-10 се е увеличило, което може да намали индуцираната от цитокини туморна имуносупресивна активност, прогресията на рака и синдрома на раковата кахексия. Освен това, C. asiatica може също да активира екзогенни пътища на апоптоза в THP-1 клетки и може да намали пролиферацията на THP-1 клетки чрез намаляване на нивата на АТФ. Следователно, може да бъде ефективен при лечение на левкемична кахексия ( Naidoo et al., 2017a ). В допълнение, беше установено, че C. asiatica е ефективен при обръщане на хипералгезията и нивата на 5-хидрокситриптофан в мозъка на животински модели с мигрена. В сравнение с положителната контрола (суматриптан, 42 mg kg ⁻¹ ), пероралното лечение [стандартизиран екстракт от C. asiatica на базата на азиатикозид (AS) (30 mg kg ⁻¹ , 7 дни)] е ефективно за намаляване на ноцицепцията при плъхове ( Bobade et al., 2015 ). Освен това, in vitro експеримент показа, че C. asiatica също така понижава фиброзните маркери (TGFb1 ↓, COL1A2 ↓, COL3A1 ↓), за да обърне фиброзата на устната лигавица, причинена от ареколин. Следователно, C. asiatica може да има антифибротичен ефект ( Adtani et al., 2017 ). Накрая, in vivo експеримент установи, че C. asiatica в доза 100 mg/kg телесно тегло ефективно намалява страничните ефекти на изониазид при лечението на белодробна туберкулоза. Тази перорална доза възстанови анормалните показатели до нормални или дори близки до нормалните нива, както се отразява във функциите на черния дроб и бъбреците ( Ghosh et al., 2017 ).Азиатската киселина може да подобри страничните ефекти, причинени от антибиотици, да обърне мултилекарствената резистентност (MDR) и да намали сепсиса. Тя също така има терапевтичен потенциал за пародонтит и глаукома. In vivo експеримент показа, че азиатската киселина има видим ефект върху индуцираната от доксорубицин (DXR) органна токсичност, като най-добър ефект се наблюдава при 20 mg/kg чрез повлияване на експресията на Nrf2 ( Kamble and Patil, 2018 ). Доксорубицинът причинява пероксидация на органите и намалява активността на вродените антиоксидантни фактори ( Sonawane et al., 2018 ), докато повишаването на експресията на Nrf2 ефективно насърчава антиоксидантната активност и предпазва клетките от увреждането, причинено от оксидативен стрес ( Qi et al., 2017 ; Delgado-Wicke et al., 2020 ). In vivo и in vitro експерименти също така установиха, че азиатската киселина намалява нивата на възпалителни фактори (IL-1β ↓, IL-6 ↓) чрез повлияване на сигналния път на Notch, отслабва увреждането на черния дроб и бъбреците и подобрява процента на преживяемост в експерименталния модел на мишки със сепсис ( Yuyun et al., 2018 ). Азиатската киселина може също да осигури терапевтична латентна енергия за пародонтит чрез повлияване на сигналния път на NF-κB и намаляване на нивата на свързани възпалителни фактори (IL-8 ↓, IL-6 ↓, p-p65 ↓, p-IκBα ↓) ( Hao et al., 2017 ). И накрая, азиатската киселина има и потенциален терапевтичен ефект върху глаукомата; тя може да подобри процента на преживяемост на ретиналните ганглиозни клетки (RGCs) в модел на глаукома при плъхове. По-важното е, че може да повиши нивото на антиапоптотичните фактори (Bcl-2 ↑), като същевременно намали нивото на апоптотичните фактори (Bax ↓, каспаза-3 ↓) ( Huang et al., 2018 ).

Мадекасовата киселина може да облекчи исхемичната ретинопатия. Клетъчен експеримент показа, че мадекасовата киселина намалява апоптозата и ендоплазмения ретикулум при индуцираните от хипоксия човешки ретинални микроваскуларни ендотелни клетки (hRMEC). Тя също така обръща клетъчната дисфункция чрез повлияване на оксидативния стрес на клетките при хипоксични условия ( Yang et al., 2016 ).

Интересно е, че in vitro експерименти установяват, че азиатикозидът ефективно насърчава остеогенната диференциация на човешкия пародонтален лигамент и инхибира образуването на остеокласти, индуцирано от лиганд на рецепторния активатор на ядрен фактор капа B (RANKL), което показва неговия терапевтичен потенциал за регенерация на пародонталната тъкан и остеолитични заболявания ( Fitri et al., 2018 ; He et al., 2019 ).

В обобщение, C. asiatica и нейните тритерпеноиди имат широк терапевтичен потенциал. Специфичният механизъм включва главно следните четири аспекта: (1) противовъзпалително; (2) антиоксидантно; (3) антиапоптозно; и (4) антифиброзно.

Клинични изпитвания на C. asiatica

Клинични проучвания ( Таблица 11 ) установяват, че C. asiatica ефективно подобрява когнитивната функция на пациенти с инсулт. Пациентите са разделени в 3 групи и са приемали съответно 1000 mg/ден, 750 mg/ден екстракт от C. asiatica и 3 mg/ден фолиева киселина.

Пациентите са лекувани в острата фаза на инфаркта на инсулта в продължение на 6 седмици. Когнитивната функция на пациентите е оценена чрез MoCA-Ina теста. Групата, лекувана с 1000 mg/ден, е постигнала най-висок резултат сред трите групи. Не е наблюдавана значителна разлика в нивата на AST и ALT в сравнение с изходните стойности. Както е показано в Таблица 11 , пациентите са имали различна степен на странични ефекти, като запек, сърбеж по кожата и подуване на корема. Относно безопасността и фармакокинетиката на C. asiatica при здрави доброволци от Тайланд, Phanit Songvut et al . посочват, че дневните перорални дози (еднократни или многократни) от 250 mg и 500 mg са безопасни за пациентите и съобщават само за леки до умерени нежелани реакции. Фармакокинетиката на проучванията при хора е несъвместима с проучванията при животни.

Основната проява е наличието на β-гликозидаза в човешките черва, която може да хидролизира гликозиди, докато β-гликозидазата на животните не може да хидролизира тези гликозиди. Тъй като азиатикозидът и мадекасозидът са гликозиди, те не могат да се абсорбират лесно от стомашно-чревния тракт. Следователно, те се хидролизират до азиатикова киселина и мадекасова киселина от β-гликозидаза, след което тези агликони упражняват биологични функции. Кривата на плазмената концентрация-време показва, че азиатикозидът и мадекасозидът достигат Tmax в рамките на 1-2 часа след перорално приложение, докато техните метаболити азиатикова киселина и мадекасова киселина достигат Tmax в рамките на 3 часа, и това е съпроводено с низходяща тенденция на изходното съединение ( Songvut et al., 2019 ).

Мадекасозидът се счита за субстрат на ефлуксните транспортери, което може да повлияе на абсорбцията на лекарството в стомашно-чревния тракт. В друго проучване, модели с плъхове показват, че ентерохепаталната циркулация участва в абсорбцията и усвояването на мадекасозид ( Leng et al., 2013 ; Anukunwithaya et al., 2017 ).

Рандомизирано, контролирано, двойносляпо клинично проучване установи, че C. asiatica има потенциал да намали диабетната невропатия. На пациентите са прилагани капсули, съдържащи избрани тритерпени от C. asiatica, в продължение на 52 седмици, като е наблюдавано значително намаление на общия им скор на симптомите (TSS). Въпреки това, почти 67% от пациентите в лекуваната група са имали поне едно нежелано събитие, включително преходна чернодробна, бъбречна или стомашно-чревна дисфункция, но тези симптоми са отшумяли сами ( Lou et al., 2018).).

Друго рандомизирано контролирано двойносляпо проучване установи, че кремът с C. asiatica , съдържащ 5,12% азиатикозид и 5,1% мадекасозид, може да се абсорбира напълно от кожата и ефективно да подобри пигментацията, и може да се използва за лечение на хипертрофични белези ( Jenwitheesuk et al., 2018 ). В 4-седмично проучване на група от 25 доброволци, козметична формула, съдържаща екстракт от C. asiatica, е прилагана върху предмишницата два пъти дневно, от които са приготвени емулсионни и хидрогелни препарати, съдържащи съответно 2,5 и 5% екстракт от C. asiatica . Установено е, че тази формула е повишила хидратационния статус на повърхността на кожата, е намалила загубата на вода от епидермиса и е оказала противовъзпалителен ефект.

Освен това, хидратацията и епидермалната бариерна функция на участниците в групата с емулсионна формула са били по-добри от тези в групата с хидрогелна формула. Следователно, C. asiatica може да се използва в хидратиращи козметични формули ( Ratz-Lyko et al., 2016 ).

Клинични проучвания също потвърдиха ефекта на C. asiatica срещу генерализирано тревожно разстройство, но нивото на доказателства е ниско, а броят на пациентите е сравнително малък ( Jana et al., 2010 ). Освен това, 21-дневно проспективно рандомизирано контролирано проучване установи, че екстрактът от C. asiatica може ефективно да насърчи заздравяването на рани при пациенти с диабет без сериозни странични ефекти ( Paocharoen, 2010 ).

Преди всичко, клиничните проучвания са установили, че C. asiatica може да подобри когнитивната функция, да облекчи тревожността, да насърчи заздравяването на рани и да има ефект върху грижата за кожата, но тези ефекти изискват спешно провеждане на повече клинични проучвания с по-високи нива на доказателства, за да се потвърдят резултатите.

Клинични проучвания с *Centella asiatica* и нейните тритерпени (хора)
Показание	Дизайн / тип	Препарат / доза	Участници	Сигнален път	Основни резултати	Позоваване
Постинсултно съдово когнитивно увреждане	Клинично, рандомизирано, 6 седмици	Воден екстракт (750 и 1 000 mg/ден)	Пациенти след исхемичен инсулт	–	Общо MoCA-Ina ↑, памет (закъснено възпроизвеждане) ↑; по-добри от фолиева к-на; леки, преходни НЛР	Farhana et al., 2016 :contentReference[oaicite:0]{index=0}
Хронична венозна недостатъчност / венозна хипертония	Клинично, плацебо-контролирано, 4 седмици	TTFCA 30–60 mg 3×/ден	Пациенти с венозна хипертония	–	Капилярна филтрация ↓, оток на глезен ↓, субективни симптоми (болка, тежест) ↓; дозозависим ефект	De Sanctis et al., 2001 :contentReference[oaicite:1]{index=1}
Тревожност (здрави доброволци)	Двойно-сляпо, плацебо-контролирано	Етанолов екстракт (1 × отвар)	40 здрави субекта	–	ASR (акустичен стартъл) ↓, субективна тревожност ↓	Bradwejn et al., 2000 :contentReference[oaicite:2]{index=2}
Хипертрофични белези (след кожна присадка)	Рандомизирано, двойно-сляпо, 12 седмици	Крем с 5.12 % азиатикозид + 5.1 % мадекасозид	30 пациента след STSG	–	Дебелина на белег ↓, пигментация ↓, еластичност ↑; добра кожна поносимост	Jenwitheesuk et al., 2018 :contentReference[oaicite:3]{index=3}

Легенда: „↑“ – статистически значимо повишение; „↓“ – статистически значимо понижение; „TTFCA“ – обща тритерпенова фракция.

Безопасност и токсичност на C. asiatica

Що се отнася до безопасността на екстракта от C. asiatica , клиничните проучвания показват, че 250 mg и 500 mg стандартен екстракт се понасят добре при единични и многократни перорални дози. Съвременните фармакологични тестове показват, че потенциалът за взаимодействие на биологично активните съединения на C. asiatica с CYP изоензимите е незначителен, а съдържанието на тежки метали в екстракта е в допустимите граници ( Kar et al., 2017 ). Експерименти с животни са установили, че екстрактът от C. asiatica има антиспермогенни и антифертилитетни ефекти върху репродуктивната система на мъжки плъхове ( Yunianto et al., 2010 ). Хематологичните параметри и хистопатологията в проучване за остра орална токсичност, проучване за субхронична токсичност и проучване за мутагенност потвърждават, че екстрактът от C. asiatica е безопасен при плъхове. Също така, екстрактът от C. asiatica не показва никакви дозозависими нежелани реакции в теста на Ames ( Deshpande et al., 2015 ). Има обаче съобщения за случаи, при които три жени са развили жълтеница след прием на C. asiatica в продължение на 30, 20 и 60 дни, като са били клинично диагностицирани с грануломатозен хепатит и симптомите им са се подобрили след спиране на приема на лекарството ( Jorge and Jorge, 2005 ). Относно тритерпеноидите на C. asiatica , предишни клинични проучвания показват, че емулсиите и капсулите, които съдържат няколко основни тритерпеноида, имат различна степен на странични ефекти за пациентите, но всички те облекчават симптомите без медицински интервенции. Въпреки че предклиничните проучвания на C. asiatica са установили, че има широк спектър от фармакологични ефекти и са демонстрирали безопасността му, като се имат предвид лошите доклади в малкото клинични случаи, се препоръчват щателни изследвания за проучване на клинични дози с най-висока безопасност.

Заключения и перспективи

C. asiatica е билка, използвана в традиционната китайска медицина. Основните ѝ ефективни компоненти са азиатикозид, азиатикова киселина, мадекасозид и мадекасова киселина. Както бе споменато по-рано, C. asiatica и нейните тритерпеноиди имат широк спектър от лечебни свойства. In vivo и in vitro проучвания показват, че C. asiatica и нейните тритерпеноиди имат терапевтичен и облекчаващ ефект върху мултисистемни заболявания. Екстрактът от C. asiatica ефективно облекчава лишаването от сън, болестта на Алцхаймер, захарен диабет тип 2 (T2DM), хиперлипидемия, гестационен диабет, плешивост, атопичен дерматит, рани, лекарствено-индуцирана чернодробна токсичност, увреждане на черния дроб, увреждане на стомашната лигавица, стомашни язви, рак на гърдата, левкемия, орална субмукозна фиброза, мигрена и др. Азиатската киселина ефективно облекчава когнитивни нарушения, болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон, затлъстяване, реноваскуларна хипертония, напречна аортна констрикция, увреждане на миокардна исхемия/реперфузия (MI/R), атеросклероза, чернодробна фиброза, остър панкреатит, карциногенеза на дебелото черво, хепатоцелуларен карцином, белодробна фиброза, рак на белия дроб, тазово възпаление, рак на яйчниците, ендометриоза, сепсис, пародонтит и др. Предклиничните проучвания върху азиатикозид установяват, че той има терапевтичен потенциал за следните заболявания: хемипаркинсонизъм, болест на Алцхаймер, церебрална исхемия, кожни рани, белодробна хипертония, атерогенеза, ALI, остеолитични костни заболявания и др. Фармакологичните проучвания установяват, че мадекасозидът има потенциален терапевтичен ефект срещу остеопороза, акне, витилиго, ревматоиден артрит и др. Мадекасовата киселина има положителен терапевтичен ефект върху исхемичните ретинопатии. Предклиничното проучване върху Centella asiatica се фокусира главно върху екстракта от C. asiatica и азиатската киселина. От заболявания се изследват предимно неврологични и кожни заболявания. Въпреки това, въздействието върху други заболявания също се нуждае от по-задълбочено проучване.

Появата на възпалителен отговор, оксидативен стрес, апоптоза и митохондриална дисфункция е тясно свързана с различни заболявания. C. asiatica и нейните тритерпеноиди могат да се използват в много медицински ситуации, тъй като имат противовъзпалителни и антиапоптотични ефекти, облекчават оксидативния стрес и подобряват митохондриалната функция ( Фигура 3 ). Следователно, C. asiatica може да се прилага и при заболявания, които не са споменати в това проучване, чрез същия патологичен механизъм, и тази хипотеза се нуждае от задълбочено проучване за проверка.

Източник:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7498642/#s3

Към магазина

Изследвания на Азиатската Центела (Gotu Kola) за ефектите й върху здравето на човека

Терапевтичен потенциал на Азиатската Центела и нейните тритерпени: Преглед

Резюме

Въведение

Ефекти върху неврологични заболявания

Ефекти върху ендокринните заболявания

Ефекти върху кожни заболявания

Ефекти върху сърдечно-съдовите заболявания

Ефекти върху храносмилателни заболявания

Ефекти върху респираторни заболявания

Ефекти върху гинекологични заболявания

Ефекти върху ревматоидния артрит

Ефекти върху други заболявания

Клинични изпитвания на C. asiatica

Безопасност и токсичност на C. asiatica

Заключения и перспективи

Източник:

Публикувано наскоро

Последни коментари