Преглед на анти-туморните ефекти на Ganoderma lucidum при стомашно-чревен рак
Резюме
Ракът на стомашно-чревния тракт (GI) е най-често срещаният рак в света и една от основните причини за смърт, свързана с рака. Клинично хирургичното изрязване и химиотерапията са основните методи за лечение на стомашно-чревния рак, който за съжаление е придружен от сериозни нежелани реакции и лекарствена токсичност, причинявайки необратими увреждания на пациентите и сериозно засягайки качеството на живот.
Гъбата Рейши / Ganoderma lucidum ( G. lucidum ) има дълга история на медицинска и ядлива употреба в Китай. Нейните биоактивни съединения включват главно полизахариди, тритерпени и протеини, които имат потенциална антитуморна активност чрез инхибиране на пролиферацията, индуциране на апоптоза, инхибиране на метастази и регулиране на автофагията. Този преглед е опит да се компилират основните характеристики, анти-раковите механизми на рак на стомашно-чревния тракт и клиничното приложение на Рейши , с цел да се предостави справка за по-нататъшни изследвания на ролята на G. lucidum в превенцията и лечението на рак на стомашно-чревния тракт от гледна точка на традиционната китайска и западна медицина.
Въведение
Ракът на стомашно-чревния тракт (GI) е вид доброкачествен и злокачествен тумор, произхождащ от човешкия храносмилателен тракт, включително рак на стомаха (GC), рак на хранопровода (EC), колоректален рак (CRC), рак на панкреаса, рак на черния дроб и др.
В Китай, Ракът на стомашно-чревния тракт представлява 45% от всички смъртни случаи, свързани с рак, с изключение на рак на белия дроб [ 1 ].
Ракът на черния дроб се е увеличил до третата най-висока смъртност от рак през 2018 г. до втората най-висока през 2020 г. [ 1 ]. Хепатоцелуларен карцином (HCC) и холангиокарцином (CCA) са основните подтипове на рак на черния дроб, HCC представлява 85% до 90%. Хирургията остава предпочитаното лечение за рак на черния дроб. Освен това, прицелната терапия, имунотерапията, течната биопсия и робот- асистираната хирургия постепенно се прилагат към клиничното лечение на рак на черния дроб [ 2 ].
Рак на стомаха е шестият най-често срещан рак и третата водеща причина за смъртност, свързана с рака. По-голямата част (около 90%) от рак на стомаха са аденокарциноми, които се появяват в повърхностната жлеза или лигавицата на стомаха. Хирургичните лечения обикновено се използват за операбилен рак на стомаха в ранен и неранен стадий, а химиотерапията с цисплатин се използва за напреднал рак на стомаха [ 3 ].
Колоректален (на дебелото черво) рак е петият най-често срещан рак в света, с десета смъртност сред всички видове рак. Модалностите на лечение включват локална терапия (хирургия, лъчетерапия, аблативни интервенции) и системна терапия (химиотерапия, таргетна терапия, имунотерапия) [ 4 ].
Ракът на панкреаса има ниска честота сред всички видове рак, но все още е седмата водеща причина за смърт от рак. Повече от 90% от раковите заболявания на панкреаса са панкреатичен дуктален аденокарцином (PDAC). Други видове включват ацинокарцином, аденсквамозен карцином и невроендокринни тумори. Хирургичната резекция е единственият ефективен начин за пациентите с рак на панкреаса да получат шанс за излекуване и дългосрочно оцеляване, други средства като лъчетерапия, химиотерапия, интервенционална терапия и оптимална поддържаща терапия също са важни начини за забавяне на заболяването от рак на панкреаса [ 5 ].
Рак на хранопровода е десетият най-разпространен рак и шестата водеща причина за смърт от рак в света, включващ главно плоскоклетъчен карцином, аденокарцином, дребноклетъчен карцином, като първият включва по-голямата част от случаите. Хирургичното лечение е един от основните радикални методи за рак на хранопровода, като след операцията обикновено се приемат цялостни средства като лъчетерапия, системна лекарствена терапия и ендоскопска терапия [ 6 ].
Прегледът на стомашно-чревния рак е показан на фиг. 1. Въпреки че традиционната персонализирана терапия на рака е постигнала напредък, все още има значителен брой пациенти с далечни метастази и лекарствена резистентност. Следователно е спешен научен проблем активно да се изследват ефективни терапевтични цели и да се търсят ефективни целеви лекарства за стомашно-чревния рак.
Разработването на лекарства на базата на естествени продукти винаги е било важно направление за откриване и изследване на противо-туморни лекарства. Ганодерма луцидум (G. lucidum) е безопасно, нетоксично и универсално природно лекарство, което се използва повече от 2400 години.
Според изданието от 2020 г. на Фармакопеята на Китайската народна република, G. lucidum е изсушеното плодно тяло на Ganoderma lucidum (Leyss. ex Fr.) Karst. или Ganoderma sinense Zhao, Xu et Zhang, вид гъба от семейство poraceae. В съвременната медицина G. lucidum се използва за профилактика и лечение на различни заболявания, като астма [ 7 ], мастен черен дроб [ 8 ], болест на Алцхаймер (AD) [ 9 ], нарушения на съня [ 10 ] и рак [ 11 ].
Безспорно, анти-туморната активност на G. lucidum е привлякла голямо внимание от страна на изследователите. Основни и предклинични проучвания разкриват, че G. lucidum, самостоятелно или в комбинация с лекарства, може да:
- инхибира пролиферацията на туморни клетки
- индуцира апоптоза на туморни клетки [ 12 ]
- да инхибира метастазите на туморни клетки [ 13 ]
- регулира автофагията на туморни клетки [ 14 ] и т.н.
Клинично, анти-туморната активност на G. lucidum е потвърдена при рак на белия дроб [ 15 ], колоректален рак [ 16 ], рак на гърдата [ 17 ] и други тумори.
Следователно, въз основа на съществуваща изследователска литература, прегледът обсъжда ролята и механизма на G. lucidum при стомашно-чревния рак от четири аспекта от гледна точка на китайската и западната медицина:
- първо, основните характеристики на G. lucidum ;
- второ, напредък в анти-стомашно-чревните раковите ефекти на G. lucidum;
- трето, клинично приложение на G.lucidum ;
- четвърто, перспективата за G. lucidum , така че да предостави идеи и теоретична основа за по-нататъшно развитие и клинично приложение на G. lucidum при стомашно-чревния рак.
Основните характеристики на гъбите Рейши
G. lucidum е сладък и гладък на вкус, връща се към енергийните меридиани на сърцето, белите дробове, черния дроб и бъбреците. Регистриран е в китайската фармакопея за ефикасността на ободряване на Чи, успокояване на ума и облекчаване на кашлица и астма. Това е пример за древно лекарство и е известно като гъба на безсмъртието и е широко разпространена по целия свят, особено в Китай, Япония и Корея [ 18 , 19 ].
Билковата класика на Sheng Nong, най-ранната фармацевтична монография в Китай, изброява G. lucidum, като най-високо качество и описва ефикасността, която има функцията на разсейване на свързванията и разделена на зелено, червено, жълто, бяло, черно, лилаво според цвят на G. lucidum .
Освен това Компендиумът на Materia Medica, смятан за най-изчерпателната медицинска литература в историята на традиционната медицина в Китай, ясно изтъква, че G. lucidum има ефект на ободряване на далака и стомаха и попълване на Чи, защита на черния дроб, и така нататък, той се използва широко при заболявания на храносмилателния тракт. Тези ефекти на G. lucidum са цитирани, като класически от следващите поколения лекари и продължават и до днес. Досега Държавната администрация по храните и лекарствата на Китай ( https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-result.html ) е одобрила различни лекарства на базата на G. lucidum за клинична употреба, като капсули и таблетки от G. lucidum, които имат ефект на успокояване на сърцето, успокояване на ума и укрепване на далака и стомаха;
Инжекцията Shuganning, която съдържа активната съставка на G. lucidum , има добър ефект за редуциращ ензим, облекчаване на жълтеницата и противовъзпалително действие при лечението на вирусен хепатит и други чернодробни заболявания; „G. sinense polysaccharide tablets” са одобрени като съпътстващи терапевтични средства за левкопения и хемопоетични увреждания, причинени от химиотерапия/лъчетерапия по време на лечение на рак през 2010 г. [ 20 , 21 ].
G. lucidum съдържа различни биоактивни съединения, като тритерпеноиди, полизахариди, протеини, ензими, витамини, аминокиселини, флавоноиди, стероиди, алкалоиди и минерали [ 19 , 22 ].
Тритерпеноидите и полизахаридите на G. lucidum са обект на основно внимание на проучванията поради техните съществени фармакологични характеристики. Тритерпеноидите на G. lucidum (GLT), вторични метаболити на G. lucidum , са силно окислени производни на ланостан [ 23 ], които включват главно ганодерови киселини (GA), луциденови киселини (LA), ганодериол, ганодермантриол, луциалдехид и ланостаноид.
По-специално, ганодеровата киселина привлече широко внимание поради значителната си антитуморна активност. Структурна формула на обикновена ганодерова киселина, показана на фиг. 2.
Методите за екстракция на Тритерпеноидите на G. lucidum включват традиционни методи за екстракция, като екстракция с органичен разтворител, ултразвукова екстракция и екстракция чрез ензимолиза, както и съвременни методи за екстракция като суперкритична флуидна екстракция и екстракция с импулсно електрическо поле с високо напрежение [24 ] . Повечето Тритерпеноиди на G. lucidum имат горчив вкус и колкото по-силен е горчивият вкус, толкова по-високо е съдържанието на Тритерпеноиди.
Полизахаридите на G. lucidum (GLP) са мулти-въглехидратна молекула, състояща се от дълги вериги от най-малко десет монозахаридни единици, свързани заедно с гликозидни връзки, α-D-глюкани, β -D-глюкани и полизахарид-протеинов комплекс са основните активни съставки [ 25 ]. Сред методите за разделяне на Полизахаридите на G. lucidum екстракцията с гореща вода е най-често срещаната, следвана от утаяване с метанол или етанол. Освен това се използват и ултразвукови, микровълнови и ензимни методи [ 26 ]. Разликата в структурата на основната верига и страничната верига на Полизахаридите на G. lucidum доведе до разнообразието във физиологичната активност. Колкото по-дълга е структурата на основната верига, толкова по-голяма е биомасата, толкова по-висока е биологичната активност.
Структурна формула на обикновен GA, открит в G. lucidum . Фигурата показва химичната структурна формула на ганодерова киселина A, ганодерова киселина F, ганодерова киселина H, ганодерова киселина X, ганодерова киселина DM, ганодерова киселина B, ганодерова киселина C2, ганодерова киселина D
Тук антитуморните свойства на биоактивните съединения и екстракти от G. lucidum чрез инхибиране на пролиферацията, индуциране на апоптоза, инхибиране на метастази и регулиране на автофагията са рекомбинирани в Таблици 1, 2, 3, 4 и 5 за справка въз основа на данни от изследвания, публикувани през последните 20 години.
Понастоящем изследванията на G. lucidum са склонни да бъдат една единствена активна съставка. Проучванията показват, че Полизахаридите на G. lucidumможе да инхибира затлъстяването, хиперлипидемията, възпалението и натрупването на мазнини при C57BL/6 J мишки, предизвикани от диета с високо съдържание на мазнини (HFD) и механизмът е свързан с повишената регулация на toll-like рецептор 4 (TLR4) /фактор на миелоидна диференциация 88 (MyD88)/неканоничен ядрен фактор-κB (NF-κB) сигнален път [ 90 ].
Тритерпеноидите на G. lucidum облекчава когнитивното увреждане и намалява броя на заплитанията на нервните влакна в APP/PS1 трансгенни AD моделни мишки чрез инхибиране на апоптозата и инактивиране на rho-асоциираната навита киназа (ROCK) сигнален път. In vitro експерименти, Тритерпеноидите на G. lucidum насърчава пролиферацията на хипокампалните неврони и има антиоксидантни ефекти [ 9 ].
GA-A, като един от най-разпространените тритерпеноиди в G. lucidum , може да подобри алкохолното чернодробно увреждане чрез регулиране на състава на чревната флора (повишаване на съдържанието на Aerococcus, Bilophila и Bifidobacterium) и спектъра на чернодробния метаболизъм, както и нивата на иРНК на гените свързани с липидния метаболизъм и възпалителния отговор в черния дроб [ 91 ].
В допълнение, биоактивните съединения на G. lucidum , независимо дали се използват самостоятелно или заедно с лекарства, са доказали своята ефективност при превенцията и лечението на множество заболявания. Li et al. демонстрира ефектите против стареене на препарат от G. lucidum , съдържащ тритерпени и полизахариди. Може да подобри структурата и функцията на тестисите при мъжки мишки на средна възраст чрез намаляване на оксидативния стрес, поддържане на митохондриалната хомеостаза и инхибиране на клетъчната апоптоза [ 92 ].
El-Khashab и др. разкриха, че аторвастатин и G. lucidum могат да имат антитуморна, проапоптозна и антиангиогенна активност чрез потискане на туморния растеж в солиден тумор на Ehrlich. По-специално, комбинацията от двете лекарства подобрява антитуморната активност [ 93 ].
Юан и др. показаха, че комбинираният препарат от G. lucidum и Rhodiola Rosea може значително да облекчи когнитивното увреждане, да подобри реакцията на оксидативен стрес, да предизвика имуноусилващ ефект и да намали секрецията на възпалителни фактори при плъхове със стареещ модел, индуцирани от D-галактоза. Възможният механизъм е да се блокира NF-κB сигнализиращият път чрез намаляване на съдържанието на протеин MyD88 при плъхове [ 94 ]. Като цяло G. lucidum си сътрудничи с други лекарства, за да произведе широк спектър от фармакологични ефекти.
Напредък в анти-раковите ефекти на гъбите Рейши в стомашно-чревния тракт
Стомашно-чревния рак е най-честият в света и една от основните причини за смърт. G. lucidum е широко използван натурален продукт с хомология на лекарството и храната има предимствата на по-малко нежелани реакции и многоцелева регулация и често се използва при лечението на стомашно-чревен рак. За да се разработи ефектът на G. lucidum върху стомашно-чревния рак проучването събра данни от статии, публикувани през последните 20 години, като се позовава на четиринадесет маркера на рак [ 95 ]. G. lucidum проявява анти-туморна активност главно чрез инхибиране на пролиферацията, индуциране на апоптоза, инхибиране на метастази и регулиране на автофагията (фиг. 3, Таблица 6).
Механизъм на действие на G. lucidum при лечението на стомашно-чревен рак: G. lucidum проявява антитуморна активност главно чрез инхибиране на пролиферацията, индуциране на апоптоза, инхибиране на метастази и регулиране на автофагията
В Таблицата:
ESCC Езофагеален плоскоклетъчен карцином; GLE G. lucidum плодно тяло; QCT кверцетин; GLSP, полизахарид от спори на G. lucidum ; EGLP G. lucidum полизахарид ензимен хидролизат; MGL метанолов екстракт от G.lucidum ; GLR G. lucidum рибонуклеаза; EGL етанолов екстракт от G.lucidum ; WGL водни екстракти от G. lucidum
Ролята на Рейши в клетъчната пролиферация
Клетъчната пролиферация, жизненоважен компонент на клетъчния растеж и диференциация, също е важна жизнена характеристика на организмите. При рака обаче анормалната клетъчна пролиферация е ключова връзка за насърчаване на неговото развитие [ 115 ]. Следователно, инхибирането на пролиферацията на клетките е ефективен начин за борба с рака.
WGL инхибира HCT116 CRC клетъчна пролиферация, индуцирана от клетъчна агрегация във фаза G2/M, вероятно чрез регулиране надолу на циклин А и В1 и регулиране нагоре на р21 и р27. Изследвания върху туморогенезата при голи мишки показват, че WGL причинява свиване на тумора [ 70 ].
Освен това, Liu et al. установи, че плодно тяло на Рейши индуцира апоптоза, аутофагия и G0/G1 фаза спиране на клетъчния цикъл, следователно инхибира клетъчната пролиферация в HCT116 клетки [ 112 ]. Като такъв, G. lucidum може да бъде проспективен, надежден терапевтичен метод за колоректаления рак.
В друго проучване прахът от спори на G. lucidum може да инхибира пролиферацията, миграцията и инвазията на Езофагеален плоскоклетъчен карцином клетки чрез фосфоинозитид 3-киназа (PI3K)/протеин киназа B (AKT)/мишена на рапамицин при бозайници (mTOR) и извънклетъчна сигнал-регулирана киназа (ERK) път [ 96 ].
Супер критичният течен екстракт от G. lucidum (общ компонент, TC), неговият киселинен компонент (AC) и неутрален компонент (NC) показаха анти хепатомна активност. NC или TC инхибират клетъчния растеж чрез спиране на клетъчния цикъл в G2/M фаза, докато AC инхибира клетъчния растеж чрез предотвратяване на трансформацията от G1 към S фаза [ 103 ].
Ганодерова киселина, произведена от потопена във вода G. lucidum, при 500 mg/mL, причинява почти 70% инхибиране на растежа на човешка хепатомна клетъчна линия BEL7402, но не и на нормална човешка чернодробна клетъчна линия L02 [ 27 ].
GA-Me, чист ланостан тритерпен, изолиран от G. lucidum , потиска пролиферацията, причинява фрагментация на ДНК и значително активира каспаза-9 и каспаза-3 в клетки HCT116. Освен това бяха проведени изследвания за секвениране на целия транскриптом и биоинформатика върху клетки HCT116 със или без GA-Me, резултатите предполагат, че GA-Me е ново мултицелево съединение с екстензивни фармакологични ефекти и молекулярни механизми. Това проучване предостави нова перспектива за задълбочен анализ на GA-Me [ 41 ].
Полизахаридите на G. lucidum (GLP), комбиниран с гинзенозид Rg3, и оридонин може едновременно да се насочи към множество сигнални пътища за ефективно инхибиране на прогресията на Хепатоцелуларен карцином, включително регулиране на имунната функция, намаляване на ангиогенезата и забавяне на пролиферацията [ 104 ].
AGA е комбинация от традиционната китайска медицина екстракт от еленов рог (A), G. lucidum (G) и Antrodia camphorata (A). Peng и др. демонстрира, че екстрактът от AGA има потенциал да инхибира пролиферацията, метастазите чрез индуциране на апоптоза при рак на дебелото черво. Основният механизъм на тези ефекти може да бъде медииран чрез p53-независим/независим път. Очаква се, че AGA екстрактът е ново билково противораково лекарство за лечение на рак на дебелото черво [ 110 ].
Ролята на Рейши в клетъчната апоптоза
Апоптозата е спонтанен програмиран процес на смърт в тялото, който е рутинен физиологичен феномен в многоклетъчните организми [ 116 ]. Понастоящем има два основни пътя на клетъчна апоптоза: екзогенен (апоптоза, индуцирана от рецептор на смъртта) сигнален път, ендогенен (медиирана от митохондриите апоптоза) сигнален път. В допълнение, ендоплазменият ретикулум (ER) също участва в клетъчната апоптоза [ 117 ].
Каспазите и В-клетъчният лимфом-2 (Bcl-2) са ключовите части на клетъчната апоптоза [ 118 , 119 ]. Полизахарид ензимен хидролизат от Рейши може да активира апоптоза в HCT-116 клетка чрез регулиране нагоре на експресията на Bcl-2 свързан X протеин (Bax), фосфо-ERK (p-ERK) и разцепена каспаза-3, понижаване на експресията на Bcl-2 , фосфо-серин/треонин киназа 1 (p-AKT1) и циклооксигеназа-2 (COX-2) [ 75 ].
Полизахаридите на G. lucidum инхибира растежа и метастазите на HCT 116 клетки чрез регулиране на експресията на каспаза-8, синтаза на мастни киселини (Fas) и каспаза-3 чрез вътреклетъчно освобождаване на калций и рецепторни пътища за смърт [ 73 ].
Jang и др. демонстрира, че етанолов екстракт от G.lucidum задейства апоптоза чрез активиране на вътрешния каспазен път заедно с медиирания от рецептора на смъртта (DR) външен път, като по този начин инхибира растежа на AGS клетки [ 100 ]. Анормалното активиране на сигналния път на PI3K/AKT може да насърчи пролиферацията и да инхибира апоптозата на раковите клетки [ 120 ].
Шен и др. демонстрира, че полизахаридите на G. lucidum може да потисне пролиферацията и миграцията на SK-HEP-1 и Huh-7 клетки чрез регулиране на PI3K/AKT сигналния път и да индуцира спиране на G1 клетъчния цикъл и апоптоза [ 105 ].
По подобен начин, полизахарид от спори на G. lucidum може да промени полярността на макрофагите и да индуцира апоптоза на хепатоцелуларен карцином клетки чрез задействане на PI3K/AKT сигнален път [ 106 ].
Ras/Raf/митоген-активирани протеин кинази (MAPK)/екстрацелуларен сигнал-регулирана киназа (MEK)/ERK сигнализиращ път е един от жизненоважните регулаторни пътища на апоптозата на туморните клетки. Zhu и др. установено, че G85, богат на тритерпеноиди екстракт със супер критичен CO 2 под високо налягане от G. lucidum , може значително да инхибира пролиферацията и да индуцира апоптоза на чернодробни ракови клетки чрез потискане на Ras/Raf/MEK/ERK сигнален път [ 121 ].
Освен това Zhong et al. демонстрира, че полизахаридите на G. lucidum може да индуцира апоптоза на човешки GC клетки чрез намеса в потока на автофагията и потвърди, че прахът от спори на G. lucidum има силен потенциал да инхибира пролиферацията на ракови клетки в MKN28, NCI, N87 и AGS клетка [ 14 ]. Освен това авторът изследва молекулярния механизъм на G. lucidum срещу GC въз основа на технологията за молекулярно докинг на мрежова фармакология и клетъчни експерименти и резултатите показват, че G. lucidum играе синергична роля срещу GC чрез многокомпонентни, многоцелеви, и многосигнални канали, сред които апоптозата несъмнено е най-важният сигнален път [ 122 ].
Съвместното третиране на екстракт от G. lucidum и кверцетин при ниска концентрация синергично намалява клетъчната жизнеспособност и индуцира апоптоза, показвайки антитуморна и антивирусна активност срещу GC клетки, свързани с SNU719 epstein-barr virus (EBV). Забележително е, че добавянето на ганодерова киселина A може да доведе до биологична активност, подобна на тази на екстракта от G. lucidum [ 97 ].
Ролята на Рейши в клетъчните метастази
Клетъчните метастази играят незаменима роля при появата и прогресията на рака. Метастазите на злокачествения тумор включват цитоскелетно ремоделиране [ 123 ], епителна-мезенхимна трансформация [ 124 ], повишена способност за миграция и инвазия [ 125 ], промяна на микросредата [ 126 ], имунно избягване [ 126 ] и други процеси, което е една от водещите причини на смърт при пациенти с рак и важен фактор, влияещ върху прогнозата на пациентите. Следователно, инхибирането на метастазите на раковите клетки е проспективна терапевтична стратегия за рак.
Матриксните металопротеинази (ММР), включително желатиназите ММР-2 и ММР-9, са семейство от секретирани или трансмембранни протеини, които могат да разграждат протеините на извънклетъчния матрикс (ЕСМ). MMPs са замесени в много анормални физиологични състояния, включително инвазия на рак и метастази [ 47 ].
Скорошни изследвания са документирали, че етанолов екстракт от G.lucidum значително инхибира образуването и растежа на ксенотрансплантати в голи мишки и миграцията на HCT116 клетка. Този ефект е свързан със значителното повишено регулиране на E-cadherin и пониженото регулиране на MMP-1 и MMP-2 [ 113 ].
Публикувано по-рано изследване документира, че плодното тяло на G. lucidum значително потиска броя на мишките с метастатичен тумор, броя на засегнатите органи и броя на туморните огнища, както и активността на MMP-2 и -9 в серума на мишки [ 109 ].
In vitro, Weng et al. демонстрира, че антиинвазивният ефект на LAB върху форбол-12-миристат-13-ацетат (PMA)-индуцирани HepG2 клетки може да бъде чрез инхибиране на фосфорилирането на ERK1/2 и намаляване на активиращия протеин-1 (AP-1) и NF-κB ДНК-свързващи дейности, водещи до понижаване на експресията на MMP-9 [ 54 ]. Вероятно MMPs служат като решаваща цел на индуцирана от EGL антиинвазивност в AGS клетки, което може да инхибира експресията на mRNA и протеин на MMP-2 и MMP-9 по дозозависим начин [ 101 ].
Допълнителен анализ показа, че суперкритичен CO 2 екстракт от спори на G. lucidum потиска индуцираната от трансформиращия растежен фактор бета1 (TGF-β1) миграция на TFK-1 чрез инхибиране на епителен-мезенхимален преход (EMT) [ 102 ]. Освен това беше наблюдавано в експеримента за надраскване на клетките LoVo, че миграцията е значително инхибирана след инкубиране с 0,625–10 mg/mL GLP, което може да е свързано с повишена регулация на експресията на Fas и каспаза-3 протеин и понижена регулация на поли ( Експресия на ADP-рибоза) полимераза (PARP) протеин [ 114 ],
Полизахаридите на G. lucidum (GLP) може също да възпрепятстват миграцията на HepG2 чрез понижаване на експресията на протеин на васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF) [ 108 ]. Хуанг и др. откри, че GL-PP може значително да инхибира миграцията на HCC (Huh7). След повишаване на концентрацията на GL-PP, инхибирането на миграцията става все по-очевидно, показвайки връзка доза-ефект. Въпреки това, специфичният механизъм на GL-PP, инхибиращ миграцията на Huh7, остава да бъде проучен допълнително [ 107] .].
В друго проучване HepG2 и SMMC7721 човешки HCC клетъчни линии са третирани с GA-A при различни концентрации за 24, 48 и 72 часа. Експериментът Transwell беше приет за тестване на клетъчната миграция и инвазия и резултатите разкриха, че в сравнение с контролната група, броят на клетките, мигрирали към долната камера през мембраната, и броят на инвазивните клетки бяха видимо намалени при лечението с ганодерова киселина A група ( P <0.01) [ 29 ].
Ролята на гъбите Рейши в клетъчната автофагия
Автофагията е основен процес за поддържане на стабилността на вътреклетъчната среда. При регулацията на гените, свързани с автофагията, дефектните органели и макромолекули се елиминират от лизозомите [ 127 ]. Автофагията играе роля с две остриета в туморите, може да подобри или блокира оцеляването на туморите в зависимост от етапите на туморите и различните туморни тъкани [ 128 ]. Това предполага, че регулирането на автофагията може да бъде ефективна стратегия за интервенция за лечение на рак.
G. lucidum рибонуклеаза (GLR) е протеин, изолиран от G. lucidum , който инхибира активността на колоректалния рак. Дан и др. съобщава, че инхибира активирането на аутофагията на клетки HT29 и HCT116, с натрупване на P62, регулиране нагоре на лека верига 3-I (LC3-I) и регулиране надолу на LC3-II [ 77 ]. Също така, ефектът на ганодерова киселина-D върху клетки на езофагеален плоскоклетъчен карцином разкри, че може да активира аутофагията и да насърчи образуването на автофагозоми, заедно с блокиране на сливането на аутофагия и лизозома, за да предизвика клетъчна смърт на автофагия [ 38 ].
Reis и др. наблюдава, че MGL насърчава образуването на автофагозоми (типични автофагични вакуоли) в човешки GC клетки и експресията на p62 и LC3-II протеини се повишава, когато клетките се стимулират с MGL и лизозомни протеазни инхибитори в сравнение само с MGL. Тези резултати потвърждават, че екстрактът от G. lucidum е индуктор на автофагия [ 98 ].
Всъщност, някои изследователи по-рано съобщаваха, че метанолов екстракт от G.lucidum има ефект на намеса в автофагията и клетъчния цикъл върху растежа на AGS клетка [ 99 ].
Пан и др. проведе някои интересни експерименти, за да демонстрира, че полизахаридите на G. lucidum могат да индуцират автофагия и апоптоза на CRC HT-29 и HCT116 клетки чрез активиране на MAPK/ERK пътя. In vivo, полизахаридите на G. lucidum може да инхибира растежа и автофагичния поток на туморни клетки. Тези резултати предполагат, че полизахаридите на G. lucidum може да се използва като индуктор за започване на автофагия, а също и като иновативен инхибитор на автофагичния поток чрез блокиране на сливането на автофагозома-лизозома [ 71 ].
Thyagarajan и др. показват, че тритерпеноидите на G. lucidum потискат растежа на НТ-29 клетки чрез спиране на клетъчния цикъл във фазата G0/G1 и чрез индуциране на програмираната клетъчна смърт тип II, аутофагия. Освен това, тритерпеноидите на G. lucidum също инхибират растежа на тумори в ксенотрансплантатен модел на рак на дебелото черво [ 111 ].
Клинично приложение на гъбите Рейши
Клинично, анти-туморният ефект на G. lucidum се постига предимно чрез засилване на имунната система. Има няколко клинични проучвания, които са проведени изключително върху G. lucidum, докато повечето от клиничните проучвания са направени в комбинирана терапия с химиотерапия, лъчетерапия и други лекарства за лечение на рак [ 129 – 131 ]. Нещо повече, резистентността към множество лекарства (MDR) е основна пречка за успешната туморна терапия, водеща до генериране на нечувствителни ракови клетки към прилаганата терапия [ 132 ]. Съответно, ролята на G. lucidum в обръщането на резистентността също предизвика интереса на някои изследователи и съответните клинични проучвания постепенно се провеждат.
Ролята на G. lucidum в имунотерапията
Туморната имунотерапия е четвъртият метод за лечение на тумор след хирургична резекция, химиотерапия и лъчетерапия [ 133 ]. Той основно активира собствената имунна система на пациента и повишава неговия анти-туморен имунитет, като по този начин контролира и убива туморните клетки. Смята се, че това е единственият метод, който има потенциала да елиминира напълно туморните клетки и е най-обещаващият лечебен метод в комплексното лечение на тумори.
Доказано е, че увеличаването на регулаторните Т клетки (Treg клетки) в периферната кръв и тумора е свързано с по-лошата прогноза на пациентите с хепатоцелуларен карцином [ 134 ]. В резултат на това количеството и функцията на таргетните Treg клетки са били цел за хепатоцелуларен карцином терапия.
Полизахаридите на G. lucidum може значително да потисне туморния растеж при мишки, носещи хепатом, и процентът на Treg клетките в туморите намалява в зависимост от дозата. Освен това, инактивирането на тумор-инфилтриращи Treg клетки може да премахне анти-туморната активност на полизахаридите на G. lucidum [ 135 ]. Тези резултати показват, че полизахаридите на G. lucidum директно потискат растежа на чернодробни тумори чрез намаляване на натрупването и активирането на Treg клетки.
Факторът на туморна некроза α (TNF-α) е голям отличителен белег за активиране на клетъчния имунитет, интерлевкин 1бета (IL-1β) и интерлевкин 6 (IL-6) са значими провъзпалителни фактори, екскретирани от M1 макрофаги [ 136 , 137 ].
Xia и др. съобщават, че полизахаридите на G. lucidum може да ускори секрецията на TNF-α, IL-6 и IL-1β чрез индуциране на CD68 макрофаги, да намали инхибиторния ефект на интерлевкин 13 (IL-13), секретиран от естествения Т-лимфоцит убиец върху туморния имунен мониторинг, да засили имунната функция на организма, така че растежът на дисталните тумори в хепатоцелуларен карцином мишки се инхибира [ 138 ].
Song и др. демонстрира, че полизахарид от спорите на G. lucidum стимулира макрофагите да преструктурират туморната микросреда, ускорява поляризацията на първичните макрофаги до M1 тип и насърчава секрецията на TNF-α, IL-1β, IL-6, TGF-β1 и други възпалителни фактори и цитокини [106] . ].
Освен това, полизахаридите на G. lucidum може да облекчи появата на колит и тумор при AOM/DSS индуцирани мишки. В сравнение с контролната група, CD68 и F4/80 (повърхностни маркери на макрофагите) са очевидно повишени при AOM/DSS индуцирани мишки. За да се проучи допълнително ролята на полизахаридите на G. lucidum върху функцията на имунните клетки, беше създаден клетъчен модел in vitro, резултатите показват, че полизахаридите на G. lucidum могат да потиснат активирането и възпалението на RAW264.7 макрофагите, индуцирани от липополизахариди (LPS), вероятно регулирани от TLR4/MyD88/NF-кВ, и MAPK инхибиране [ 139 ].
Слива и др. изследвали ефектите на тритерпеноидите на G. lucidum върху миши модел на рак на дебелото черво, индуциран от пренасян с храната канцероген и възпаление, и открили, че тритерпеноидите на G. lucidum може да потисне образуването на тумор на дебелото черво, да намали фокалната хиперплазия и броя на аберантните криптови фокуси. В допълнение, тритерпеноидите на G. lucidum също има известен инхибиторен ефект върху възпалението и може да намали инфилтрацията на макрофаги в дебелото черво [ 140 ].
Ролята на Рейши в обръщането на мулти лекарствената резистентност
Мултилекарствената резистентност (MDR) означава, че след като туморната клетка стане резистентна към определен тип химиотерапевтично лекарство, тя ще развие и кръстосана резистентност към различни други химиотерапевтични лекарства, което е водещата причина за неуспех на химиотерапията и рецидив на тумор при пациенти с рак [ 141 , 142] . ]. Следователно, преодоляването на резистентността е ключът към непрекъснато подобряване на клиничния ефект на туморната химиотерапия и най-накрая лечение на злокачествени тумори.
ABCB1, 170 kDa трансмембранен гликопротеин, кодиран от MDR1 ген, е широко разпространен в раковите клетки на резистентността. ABCB1 има изобилие от химиотерапевтични субстрати, включително винбластин, доксорубицин, етопозид, паклитаксел и бизантрен [ 143 ]. Ганодерова киселина-B значително повишава чувствителността на HepG2/ADM към доксорубицин, винбластин, паклитаксел и други ABCB1 субстрати. Освен това, ганодерова киселина-B не променя чувствителността на HepG2/ADM клетки към цисплатин, не-ABCB1 субстрат, което предполага, че обратният ефект на ганодерова киселина-B е свързан с ABCB1-индуцирана лекарствена резистентност [ 144 ].
Ганодерова киселина-A изигра важна роля в подобряването на химическата чувствителност на HepG2 клетките към цисплатин и ускори индуцираната от цисплатин клетъчна смърт чрез инхибиране на сигналния трансдуктор на Янус киназата (JAK), както и сигналния път на транскрипционния активатор 3 (STAT3), като по този начин насърчава индуцираната от цисплатин клетка смърт. Тези наблюдения предполагат, че комбинацията от ганодерова киселина-A и химиотерапевтични лекарства за лечение на рак е потенциална терапевтична стратегия [ 145 ].
Ганодерова киселина-A също засилва туморния инхибиторен ефект на оксалиплатина върху модела на ксенотрансплантация, но няма значителен ефект върху пролиферацията и апоптозата на НТ-29 клетки, стимулирани от оксалиплатин, и единична доза ганодерова киселина A няма очевиден антитуморен ефект. Смислено е, че комбинацията от оксалиплатин и ганодерова киселина A няма значителен ефект върху Т лимфоцитните подтипове на ксенотрансплантацията. Токсичността на Т-лимфоцитите е била значително повишена при едновременно прилагани мишки в сравнение с мишки, третирани с оксалиплатин.
Тези данни предполагат, че ганодерова киселина-A може синергично да подобри инхибиторния ефект на оксалиплатин върху тумори чрез повишаване на цитотоксичността на Т клетките [ 146 ]. Ланостан тритерпен от G. lucidum значително повишава цитотоксичността на индуцираните от винкристин, оксалиплатин HCT-8/VCR и HCT-116/l-OHP клетки и ефективно обръща мулти-резистентността на ракови клетки на дебелото черво чрез потискане на функцията на hMDR1 промотора, нивото на експресия на MRPs и коригиране на пътища, свързани с апоптоза [ 147 ].
Полизахаридите на G. lucidum може да обърне мулти-резистентността на тумора. Обратният механизъм може да бъде: повишено натрупване на лекарство, намалено изтичане на лекарство или повишена вътреклетъчна концентрация на лекарството чрез намаляване на нивото на експресия на MDR1 гена и повлияване на експресията на P-гликопротеин. Полизахаридите на G. lucidum имат много ниска токсичност и добър обратен ефект, така че може да се превърне в ниско токсичен и ефективен обратен агент за туморна мулти лекарствената резистентност.
[ 148 ].
Клинична ефикасност на гъбите Рейши при рак
Предклиничните проучвания показват мощни анти-туморни ефекти на G. lucidum . Отново има някои клинични доказателства в подкрепа на това. Смята се, че повишените цитокини (като TNF-α и IL-1) ускоряват раковата кахексия, със симптомите на загуба на тегло, анорексия, умора и анемия [ 149 ].
Доказано е, че лекарства, които понижават TNF-α и IL-1, подобряват раковата кахексия [ 150 ]. Изследванията показват, че G. lucidum има потенциални имуно-модулиращи ефекти при пациенти с напреднал колоректален рак (CRC). След 12 седмици лечение с G. lucidum нивата на експресия на TNF-α и IL-1 при 73,2% от изследваните пациенти са намалени. Следователно, G. lucidum може да бъде ефективен начин за подобряване на раковата кахексия [ 129 ].
Капсулата от спори на G. lucidum , комбинирана с химиотерапия, има задоволителен лечебен ефект при рак на стомашно-чревния тракт, като рак на стомаха, рак на хранопровода, рак на черния дроб, колоректален рак и др., и значително подобрява имунната функция и качеството на живот на пациентите [ 130 ].
Ganopoly, екстракт от полизахаридите на G. lucidum, може да стимулира защитния отговор на гостоприемника чрез повишаване на активността на NK клетките и насърчаване на секрецията на IL-2 и интерферон-γ (TFN-γ), като по този начин подобрява имунната регулаторна функция при пациенти с напреднал рак [ 151 ] .
Deng и др. обсъдиха ефекта от интервенцията на прах от спори на G. lucidum по време на адювантна химиотерапия върху следоперативната имунна система на пациенти с рак на гърдата и рак на белия дроб и изследването установи, че активирането на Т клетките е силно свързано с възпалителни цитокини, AGR, NLR и терапия с G. lucidum [ 17 ].
Сън и др. откриват периферна кръв на пациенти с рак на белия дроб и откриват, че растителният хемаглутинин е необичайно активиран в плазмата и лимфоцитната пролиферация, експресията на CD69, перфоринът и производството на гранулозим В са инхибирани, докато полизахаридите на G. lucidum може частично или напълно да обърне този ефект [15 ].
Водоразтворим екстракт от културална среда на G. lucidum mycelia (MAK), един от екстрактите от G. lucidum . След приемане на MAK (1,5 g/ден) в продължение на 12 месеца, 52% от пациентите са имали поне едно намаление на аденома, количеството и общият размер на аденомите са очевидно намалени спрямо изходното ниво [ 16 ]. Данните показват, че MAK инхибира прогресията на колоректалните аденоми – предракови лезии на дебелото черво.
Zhuang и др. демонстрира, че прилагането на комплекса от билки (CCMH; смес от цитронелол и екстракти от G. lucidum , C. pilosula и A. sinensis) за 6 седмици значително повиши броя на имунните клетки и намали броя на левкопенията и неутропенията, както и NK клетките и CD4 лимфоцитите при пациенти с рак в процес на химиотерапия и/или лъчетерапия [ 131 ].
Формулата Reishi & Privet (RPF) е съставена от изсушени натрошени от споредерма спори на изкуствено култивирания G. lucidum и етанолови екстракти, водни екстракти от изсушени зрели плодове на Ligustrum lucidum . Liu и др. предварително доказаха безопасността на RPF и показаха, че RPF има блестяща перспектива за поддържане на качеството на живот и емоционалното здраве на пациенти с химиотерапия с NSCLC [ 152 ].
Заключение и бъдеща перспектива
Ракът на стомашно-чревния тракт е сериозно заболяване, застрашаващо живота и здравето на хората. Гъбите Рейши, традиционен природен продукт, имат несравними предимства при лечението на стомашно-чревен рак поради широкия си спектър от фармакологични дейности и пътища на приложение. Този преглед обобщава основните характеристики на G. lucidum , противо-туморните свойства на неговите съединения и екстракти и напредъка на изследванията на G. lucidum при лечението на рак на стомашно-чревния тракт през последните 20 години, като се фокусира върху механизма на анти-GI рак и клинично приложение.
Настоящите проучвания потвърждават, че фармакологично активните съединения и екстракти от гъба Рейши имат ясни анти-стомашно-чревни ракови ефекти. Сред тях ганодерова киселина, като ганодерова киселина-A, ганодерова киселина-B, ланостан тритерпен и ганодерова киселина-D, са показали изключителни предимства при анти-GI рак, особено при обръщане на мулти-лекарствената резистентност и се очаква да бъде потенциален лидер на анти-стомашно-чревни лекарства за тумори.
В допълнение, няколко проучвания показват, че G. lucidum може да проявява синергични ефекти или превъзходни анти-туморни действия в комбинация с други агенти/лекарства, което може да бъде привлекателна алтернатива в бъдещото клинично проучване на G. lucidum [ 93 , 97 , 153 ] .
Все още обаче има някои проблеми:
- първо, въпреки че изследването на анти-туморния ефект на G. lucidum е достигнало молекулярно ниво, неговата директна цел и специфичен молекулен механизъм все още са неясни и са необходими по-задълбочени изследвания
- второ, изследванията върху фармакологичното действие на G. lucidum са предимно ограничени до основни изследвания като клетки, животни и са докладвани малко клинични проучвания. Поради това са необходими допълнителни клинични изпитвания и медицина, основана на доказателства, за да се оцени безопасността и ефективността на G. lucidum при лечението на човешки рак
- трето, тенденцията за комбинирана терапия на G. lucidum не е достатъчно зряла и съответните изследователски данни трябва да бъдат допълнително подобрени.
Комбинацията от Рейши с химиотерапия, лъчетерапия и други лекарства може да бъде ефективен начин за постигане на допълнителни предимства, намаляване на токсичността, повишаване на ефективността и по този начин контролиране на пролиферацията и метастазите на туморни клетки.
В заключение, този преглед предлага изчерпателен преглед на текущия напредък в изследванията върху G. lucidum , като същевременно обмисля бъдещи насоки в изследването на неговите потенциални анти-туморни ефекти. Това служи като ценна справка за последващи изследвания, свързани с G. lucidum .
Въпреки факта, че съществуващите изследвания върху G. lucidum все още не са достигнали точката да се превърнат в основен клиничен метод за противо-туморно лечение, той има потенциал. Непрестанното, задълбочено изследване на патогенезата на рака и свойствата на G. lucidum може да проправи пътя за потенциалното му приложение в антитуморна терапия. Това непрекъснато изследване допринася значително за по-широката сфера на анти-туморни изследвания, особено тези, включващи естествени фармацевтични съставки на гъбата Рейши.