Резюме

Въведение

     Ракът на стомашно-чревния тракт (GI) е вид доброкачествен и злокачествен тумор, произхождащ от човешкия храносмилателен тракт, включително рак на стомаха (GC), рак на хранопровода (EC), колоректален рак (CRC), рак на панкреаса, рак на черния дроб и др.

     В Китай, Ракът на стомашно-чревния тракт представлява 45% от всички смъртни случаи, свързани с рак, с изключение на рак на белия дроб [ 1 ].

     Ракът на черния дроб се е увеличил до третата най-висока смъртност от рак през 2018 г. до втората най-висока през 2020 г. [ 1 ]. Хепатоцелуларен карцином (HCC) и холангиокарцином (CCA) са основните подтипове на рак на черния дроб, HCC представлява 85% до 90%. Хирургията остава предпочитаното лечение за рак на черния дроб. Освен това, прицелната терапия, имунотерапията, течната биопсия и робот- асистираната хирургия постепенно се прилагат към клиничното лечение на рак на черния дроб [ 2 ].

     Рак на стомаха е шестият най-често срещан рак и третата водеща причина за смъртност, свързана с рака. По-голямата част (около 90%) от рак на стомаха са аденокарциноми, които се появяват в повърхностната жлеза или лигавицата на стомаха. Хирургичните лечения обикновено се използват за операбилен рак на стомаха в ранен и неранен стадий, а химиотерапията с цисплатин се използва за напреднал рак на стомаха [ 3 ].

    Колоректален (на дебелото черво) рак е петият най-често срещан рак в света, с десета смъртност сред всички видове рак. Модалностите на лечение включват локална терапия (хирургия, лъчетерапия, аблативни интервенции) и системна терапия (химиотерапия, таргетна терапия, имунотерапия) [ 4 ].

     Ракът на панкреаса има ниска честота сред всички видове рак, но все още е седмата водеща причина за смърт от рак. Повече от 90% от раковите заболявания на панкреаса са панкреатичен дуктален аденокарцином (PDAC). Други видове включват ацинокарцином, аденсквамозен карцином и невроендокринни тумори. Хирургичната резекция е единственият ефективен начин за пациентите с рак на панкреаса да получат шанс за излекуване и дългосрочно оцеляване, други средства като лъчетерапия, химиотерапия, интервенционална терапия и оптимална поддържаща терапия също са важни начини за забавяне на заболяването от рак на панкреаса [ 5 ].

    Рак на хранопровода е десетият най-разпространен рак и шестата водеща причина за смърт от рак в света, включващ главно плоскоклетъчен карцином, аденокарцином, дребноклетъчен карцином, като първият включва по-голямата част от случаите. Хирургичното лечение е един от основните радикални методи за рак на хранопровода, като след операцията обикновено се приемат цялостни средства като лъчетерапия, системна лекарствена терапия и ендоскопска терапия [ 6 ].

     Прегледът на стомашно-чревния рак е показан на фиг. 1. Въпреки че традиционната персонализирана терапия на рака е постигнала напредък, все още има значителен брой пациенти с далечни метастази и лекарствена резистентност. Следователно е спешен научен проблем активно да се изследват ефективни терапевтични цели и да се търсят ефективни целеви лекарства за стомашно-чревния рак.

     Разработването на лекарства на базата на естествени продукти винаги е било важно направление за откриване и изследване на противо-туморни лекарства. Ганодерма луцидум (G. lucidum) е безопасно, нетоксично и универсално природно лекарство, което се използва повече от 2400 години.

     Според изданието от 2020 г. на Фармакопеята на Китайската народна република, G. lucidum е изсушеното плодно тяло на Ganoderma lucidum (Leyss. ex Fr.) Karst. или Ganoderma sinense Zhao, Xu et Zhang, вид гъба от семейство poraceae. В съвременната медицина G. lucidum се използва за профилактика и лечение на различни заболявания, като астма [ 7 ], мастен черен дроб [ 8 ], болест на Алцхаймер (AD) [ 9 ], нарушения на съня [ 10 ] и рак [ 11 ].

Безспорно, анти-туморната активност на G. lucidum е привлякла голямо внимание от страна на изследователите. Основни и предклинични проучвания разкриват, че G. lucidum, самостоятелно или в комбинация с лекарства, може да:

• инхибира пролиферацията на туморни клетки
• индуцира апоптоза на туморни клетки [ 12 ]
• да инхибира метастазите на туморни клетки [ 13 ]
• регулира автофагията на туморни клетки [ 14 ] и т.н.

Клинично, анти-туморната активност на G. lucidum е потвърдена при рак на белия дроб [ 15 ], колоректален рак [ 16 ], рак на гърдата [ 17 ] и други тумори.

Следователно, въз основа на съществуваща изследователска литература, прегледът обсъжда ролята и механизма на G. lucidum при стомашно-чревния рак от четири аспекта от гледна точка на китайската и западната медицина:

• първо, основните характеристики на G. lucidum ;
• второ, напредък в анти-стомашно-чревните раковите ефекти на G. lucidum; 
• трето, клинично приложение на G.lucidum ;
• четвърто, перспективата за G. lucidum , така че да предостави идеи и теоретична основа за по-нататъшно развитие и клинично приложение на G. lucidum при стомашно-чревния рак.

Основните характеристики на гъбите Рейши

     G. lucidum е сладък и гладък на вкус, връща се към енергийните меридиани на сърцето, белите дробове, черния дроб и бъбреците. Регистриран е в китайската фармакопея за ефикасността на ободряване на Чи, успокояване на ума и облекчаване на кашлица и астма. Това е пример за древно лекарство и е известно като гъба на безсмъртието и е широко разпространена по целия свят, особено в Китай, Япония и Корея [ 18 , 19 ].

     Билковата класика на Sheng Nong, най-ранната фармацевтична монография в Китай, изброява G. lucidum, като най-високо качество и описва ефикасността, която има функцията на разсейване на свързванията и разделена на зелено, червено, жълто, бяло, черно, лилаво според цвят на G. lucidum .

     Освен това Компендиумът на Materia Medica, смятан за най-изчерпателната медицинска литература в историята на традиционната медицина в Китай, ясно изтъква, че G. lucidum има ефект на ободряване на далака и стомаха и попълване на Чи, защита на черния дроб, и така нататък, той се използва широко при заболявания на храносмилателния тракт. Тези ефекти на G. lucidum са цитирани, като класически от следващите поколения лекари и продължават и до днес. Досега Държавната администрация по храните и лекарствата на Китай ( https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-result.html ) е одобрила различни лекарства на базата на G. lucidum за клинична употреба, като капсули и таблетки от G. lucidum, които имат ефект на успокояване на сърцето, успокояване на ума и укрепване на далака и стомаха;

    Инжекцията Shuganning, която съдържа активната съставка на G. lucidum , има добър ефект за редуциращ ензим, облекчаване на жълтеницата и противовъзпалително действие при лечението на вирусен хепатит и други чернодробни заболявания; „G. sinense polysaccharide tablets” са одобрени като съпътстващи терапевтични средства за левкопения и хемопоетични увреждания, причинени от химиотерапия/лъчетерапия по време на лечение на рак през 2010 г. [ 20 , 21 ].

     G. lucidum съдържа различни биоактивни съединения, като тритерпеноиди, полизахариди, протеини, ензими, витамини, аминокиселини, флавоноиди, стероиди, алкалоиди и минерали [ 19 , 22 ].

     Тритерпеноидите и полизахаридите на G. lucidum са обект на основно внимание на проучванията поради техните съществени фармакологични характеристики. Тритерпеноидите на G. lucidum (GLT), вторични метаболити на G. lucidum , са силно окислени производни на ланостан [ 23 ], които включват главно ганодерови киселини (GA), луциденови киселини (LA), ганодериол, ганодермантриол, луциалдехид и ланостаноид.

По-специално, ганодеровата киселина привлече широко внимание поради значителната си антитуморна активност. Структурна формула на обикновена ганодерова киселина, показана на фиг. 2.

Методите за екстракция на Тритерпеноидите на G. lucidum включват традиционни методи за екстракция, като екстракция с органичен разтворител, ултразвукова екстракция и екстракция чрез ензимолиза, както и съвременни методи за екстракция като суперкритична флуидна екстракция и екстракция с импулсно електрическо поле с високо напрежение [24 ] . Повечето Тритерпеноиди на G. lucidum имат горчив вкус и колкото по-силен е горчивият вкус, толкова по-високо е съдържанието на Тритерпеноиди.

     Полизахаридите на G. lucidum (GLP) са мулти-въглехидратна молекула, състояща се от дълги вериги от най-малко десет монозахаридни единици, свързани заедно с гликозидни връзки, α-D-глюкани, β -D-глюкани и полизахарид-протеинов комплекс са основните активни съставки [ 25 ]. Сред методите за разделяне на Полизахаридите на G. lucidum екстракцията с гореща вода е най-често срещаната, следвана от утаяване с метанол или етанол. Освен това се използват и ултразвукови, микровълнови и ензимни методи [ 26 ]. Разликата в структурата на основната верига и страничната верига на Полизахаридите на G. lucidum доведе до разнообразието във физиологичната активност. Колкото по-дълга е структурата на основната верига, толкова по-голяма е биомасата, толкова по-висока е биологичната активност.

     Тук антитуморните свойства на биоактивните съединения и екстракти от G. lucidum чрез инхибиране на пролиферацията, индуциране на апоптоза, инхибиране на метастази и регулиране на автофагията са рекомбинирани в ​Таблици 1, 2, 3, 4 и 5 за справка въз основа на данни от изследвания, публикувани през последните 20 години.

     Понастоящем изследванията на G. lucidum са склонни да бъдат една единствена активна съставка. Проучванията показват, че Полизахаридите на G. lucidumможе да инхибира затлъстяването, хиперлипидемията, възпалението и натрупването на мазнини при C57BL/6 J мишки, предизвикани от диета с високо съдържание на мазнини (HFD) и механизмът е свързан с повишената регулация на toll-like рецептор 4 (TLR4) /фактор на миелоидна диференциация 88 (MyD88)/неканоничен ядрен фактор-κB (NF-κB) сигнален път [ 90 ].

     Тритерпеноидите на G. lucidum облекчава когнитивното увреждане и намалява броя на заплитанията на нервните влакна в APP/PS1 трансгенни AD моделни мишки чрез инхибиране на апоптозата и инактивиране на rho-асоциираната навита киназа (ROCK) сигнален път. In vitro експерименти, Тритерпеноидите на G. lucidum насърчава пролиферацията на хипокампалните неврони и има антиоксидантни ефекти [ 9 ].

     GA-A, като един от най-разпространените тритерпеноиди в G. lucidum , може да подобри алкохолното чернодробно увреждане чрез регулиране на състава на чревната флора (повишаване на съдържанието на Aerococcus, Bilophila и Bifidobacterium) и спектъра на чернодробния метаболизъм, както и нивата на иРНК на гените свързани с липидния метаболизъм и възпалителния отговор в черния дроб [ 91 ].

      В допълнение, биоактивните съединения на G. lucidum , независимо дали се използват самостоятелно или заедно с лекарства, са доказали своята ефективност при превенцията и лечението на множество заболявания. Li et al. демонстрира ефектите против стареене на препарат от G. lucidum , съдържащ тритерпени и полизахариди. Може да подобри структурата и функцията на тестисите при мъжки мишки на средна възраст чрез намаляване на оксидативния стрес, поддържане на митохондриалната хомеостаза и инхибиране на клетъчната апоптоза [ 92 ].

     El-Khashab и др. разкриха, че аторвастатин и G. lucidum могат да имат антитуморна, проапоптозна и антиангиогенна активност чрез потискане на туморния растеж в солиден тумор на Ehrlich. По-специално, комбинацията от двете лекарства подобрява антитуморната активност [ 93 ].

     Юан и др. показаха, че комбинираният препарат от G. lucidum и Rhodiola Rosea може значително да облекчи когнитивното увреждане, да подобри реакцията на оксидативен стрес, да предизвика имуноусилващ ефект и да намали секрецията на възпалителни фактори при плъхове със стареещ модел, индуцирани от D-галактоза. Възможният механизъм е да се блокира NF-κB сигнализиращият път чрез намаляване на съдържанието на протеин MyD88 при плъхове [ 94 ]. Като цяло G. lucidum си сътрудничи с други лекарства, за да произведе широк спектър от фармакологични ефекти.

Напредък в анти-раковите ефекти на гъбите Рейши в стомашно-чревния тракт

     Стомашно-чревния рак е най-честият в света и една от основните причини за смърт. G. lucidum е широко използван натурален продукт с хомология на лекарството и храната има предимствата на по-малко нежелани реакции и многоцелева регулация и често се използва при лечението на стомашно-чревен рак. За да се разработи ефектът на G. lucidum върху стомашно-чревния рак проучването събра данни от статии, публикувани през последните 20 години, като се позовава на четиринадесет маркера на рак [ 95 ]. G. lucidum проявява анти-туморна активност главно чрез инхибиране на пролиферацията, индуциране на апоптоза, инхибиране на метастази и регулиране на автофагията (фиг. 3, ​Таблица 6).

В Таблицата:

ESCC Езофагеален плоскоклетъчен карцином; GLE G. lucidum плодно тяло; QCT кверцетин; GLSP, полизахарид от спори на G. lucidum ; EGLP G. lucidum полизахарид ензимен хидролизат; MGL метанолов екстракт от G.lucidum ; GLR G. lucidum рибонуклеаза; EGL етанолов екстракт от G.lucidum ; WGL водни екстракти от G. lucidum

Ролята на Рейши в клетъчната пролиферация

    Клетъчната пролиферация, жизненоважен компонент на клетъчния растеж и диференциация, също е важна жизнена характеристика на организмите. При рака обаче анормалната клетъчна пролиферация е ключова връзка за насърчаване на неговото развитие [ 115 ]. Следователно, инхибирането на пролиферацията на клетките е ефективен начин за борба с рака.

     WGL инхибира HCT116 CRC клетъчна пролиферация, индуцирана от клетъчна агрегация във фаза G2/M, вероятно чрез регулиране надолу на циклин А и В1 и регулиране нагоре на р21 и р27. Изследвания върху туморогенезата при голи мишки показват, че WGL причинява свиване на тумора [ 70 ].

     Освен това, Liu et al. установи, че плодно тяло на Рейши индуцира апоптоза, аутофагия и G0/G1 фаза спиране на клетъчния цикъл, следователно инхибира клетъчната пролиферация в HCT116 клетки [ 112 ]. Като такъв, G. lucidum може да бъде проспективен, надежден терапевтичен метод за колоректаления рак.

В друго проучване прахът от спори на G. lucidum може да инхибира пролиферацията, миграцията и инвазията на Езофагеален плоскоклетъчен карцином клетки чрез фосфоинозитид 3-киназа (PI3K)/протеин киназа B (AKT)/мишена на рапамицин при бозайници (mTOR) и извънклетъчна сигнал-регулирана киназа (ERK) път [ 96 ].

Супер критичният течен екстракт от G. lucidum (общ компонент, TC), неговият киселинен компонент (AC) и неутрален компонент (NC) показаха анти хепатомна активност. NC или TC инхибират клетъчния растеж чрез спиране на клетъчния цикъл в G2/M фаза, докато AC инхибира клетъчния растеж чрез предотвратяване на трансформацията от G1 към S фаза [ 103 ].

Ганодерова киселина, произведена от потопена във вода G. lucidum, при 500 mg/mL, причинява почти 70% инхибиране на растежа на човешка хепатомна клетъчна линия BEL7402, но не и на нормална човешка чернодробна клетъчна линия L02 [ 27 ].

GA-Me, чист ланостан тритерпен, изолиран от G. lucidum , потиска пролиферацията, причинява фрагментация на ДНК и значително активира каспаза-9 и каспаза-3 в клетки HCT116. Освен това бяха проведени изследвания за секвениране на целия транскриптом и биоинформатика върху клетки HCT116 със или без GA-Me, резултатите предполагат, че GA-Me е ново мултицелево съединение с екстензивни фармакологични ефекти и молекулярни механизми. Това проучване предостави нова перспектива за задълбочен анализ на GA-Me [ 41 ].

    Полизахаридите на G. lucidum (GLP), комбиниран с гинзенозид Rg3, и оридонин може едновременно да се насочи към множество сигнални пътища за ефективно инхибиране на прогресията на Хепатоцелуларен карцином, включително регулиране на имунната функция, намаляване на ангиогенезата и забавяне на пролиферацията [ 104 ].

     AGA е комбинация от традиционната китайска медицина екстракт от еленов рог (A), G. lucidum (G) и Antrodia camphorata (A). Peng и др. демонстрира, че екстрактът от AGA има потенциал да инхибира пролиферацията, метастазите чрез индуциране на апоптоза при рак на дебелото черво. Основният механизъм на тези ефекти може да бъде медииран чрез p53-независим/независим път. Очаква се, че AGA екстрактът е ново билково противораково лекарство за лечение на рак на дебелото черво [ 110 ].

Ролята на Рейши в клетъчната апоптоза

     Апоптозата е спонтанен програмиран процес на смърт в тялото, който е рутинен физиологичен феномен в многоклетъчните организми [ 116 ]. Понастоящем има два основни пътя на клетъчна апоптоза: екзогенен (апоптоза, индуцирана от рецептор на смъртта) сигнален път, ендогенен (медиирана от митохондриите апоптоза) сигнален път. В допълнение, ендоплазменият ретикулум (ER) също участва в клетъчната апоптоза [ 117 ].

     Каспазите и В-клетъчният лимфом-2 (Bcl-2) са ключовите части на клетъчната апоптоза [ 118 , 119 ]. Полизахарид ензимен хидролизат от Рейши може да активира апоптоза в HCT-116 клетка чрез регулиране нагоре на експресията на Bcl-2 свързан X протеин (Bax), фосфо-ERK (p-ERK) и разцепена каспаза-3, понижаване на експресията на Bcl-2 , фосфо-серин/треонин киназа 1 (p-AKT1) и циклооксигеназа-2 (COX-2) [ 75 ].

     Полизахаридите на G. lucidum инхибира растежа и метастазите на HCT 116 клетки чрез регулиране на експресията на каспаза-8, синтаза на мастни киселини (Fas) и каспаза-3 чрез вътреклетъчно освобождаване на калций и рецепторни пътища за смърт [ 73 ].

Jang и др. демонстрира, че етанолов екстракт от G.lucidum задейства апоптоза чрез активиране на вътрешния каспазен път заедно с медиирания от рецептора на смъртта (DR) външен път, като по този начин инхибира растежа на AGS клетки [ 100 ]. Анормалното активиране на сигналния път на PI3K/AKT може да насърчи пролиферацията и да инхибира апоптозата на раковите клетки [ 120 ].

Шен и др. демонстрира, че полизахаридите на G. lucidum може да потисне пролиферацията и миграцията на SK-HEP-1 и Huh-7 клетки чрез регулиране на PI3K/AKT сигналния път и да индуцира спиране на G1 клетъчния цикъл и апоптоза [ 105 ].

По подобен начин, полизахарид от спори на G. lucidum може да промени полярността на макрофагите и да индуцира апоптоза на хепатоцелуларен карцином клетки чрез задействане на PI3K/AKT сигнален път [ 106 ].

Ras/Raf/митоген-активирани протеин кинази (MAPK)/екстрацелуларен сигнал-регулирана киназа (MEK)/ERK сигнализиращ път е един от жизненоважните регулаторни пътища на апоптозата на туморните клетки. Zhu и др. установено, че G85, богат на тритерпеноиди екстракт със супер критичен CO ₂ под високо налягане от G. lucidum , може значително да инхибира пролиферацията и да индуцира апоптоза на чернодробни ракови клетки чрез потискане на Ras/Raf/MEK/ERK сигнален път [ 121 ].

Освен това Zhong et al. демонстрира, че полизахаридите на G. lucidum може да индуцира апоптоза на човешки GC клетки чрез намеса в потока на автофагията и потвърди, че прахът от спори на G. lucidum има силен потенциал да инхибира пролиферацията на ракови клетки в MKN28, NCI, N87 и AGS клетка [ 14 ]. Освен това авторът изследва молекулярния механизъм на G. lucidum срещу GC въз основа на технологията за молекулярно докинг на мрежова фармакология и клетъчни експерименти и резултатите показват, че G. lucidum играе синергична роля срещу GC чрез многокомпонентни, многоцелеви, и многосигнални канали, сред които апоптозата несъмнено е най-важният сигнален път [ 122 ].

     Съвместното третиране на екстракт от G. lucidum и кверцетин при ниска концентрация синергично намалява клетъчната жизнеспособност и индуцира апоптоза, показвайки антитуморна и антивирусна активност срещу GC клетки, свързани с SNU719 epstein-barr virus (EBV). Забележително е, че добавянето на ганодерова киселина A може да доведе до биологична активност, подобна на тази на екстракта от G. lucidum [ 97 ].

Ролята на Рейши в клетъчните метастази

     Клетъчните метастази играят незаменима роля при появата и прогресията на рака. Метастазите на злокачествения тумор включват цитоскелетно ремоделиране [ 123 ], епителна-мезенхимна трансформация [ 124 ], повишена способност за миграция и инвазия [ 125 ], промяна на микросредата [ 126 ], имунно избягване [ 126 ] и други процеси, което е една от водещите причини на смърт при пациенти с рак и важен фактор, влияещ върху прогнозата на пациентите. Следователно, инхибирането на метастазите на раковите клетки е проспективна терапевтична стратегия за рак.

     Матриксните металопротеинази (ММР), включително желатиназите ММР-2 и ММР-9, са семейство от секретирани или трансмембранни протеини, които могат да разграждат протеините на извънклетъчния матрикс (ЕСМ). MMPs са замесени в много анормални физиологични състояния, включително инвазия на рак и метастази [ 47 ].

     Скорошни изследвания са документирали, че етанолов екстракт от G.lucidum значително инхибира образуването и растежа на ксенотрансплантати в голи мишки и миграцията на HCT116 клетка. Този ефект е свързан със значителното повишено регулиране на E-cadherin и пониженото регулиране на MMP-1 и MMP-2 [ 113 ].

     Публикувано по-рано изследване документира, че плодното тяло на G. lucidum  значително потиска броя на мишките с метастатичен тумор, броя на засегнатите органи и броя на туморните огнища, както и активността на MMP-2 и -9 в серума на мишки [ 109 ].

     In vitro, Weng et al. демонстрира, че антиинвазивният ефект на LAB върху форбол-12-миристат-13-ацетат (PMA)-индуцирани HepG2 клетки може да бъде чрез инхибиране на фосфорилирането на ERK1/2 и намаляване на активиращия протеин-1 (AP-1) и NF-κB ДНК-свързващи дейности, водещи до понижаване на експресията на MMP-9 [ 54 ]. Вероятно MMPs служат като решаваща цел на индуцирана от EGL антиинвазивност в AGS клетки, което може да инхибира експресията на mRNA и протеин на MMP-2 и MMP-9 по дозозависим начин [ 101 ].

     Допълнителен анализ показа, че суперкритичен CO ₂ екстракт от спори на G. lucidum потиска индуцираната от трансформиращия растежен фактор бета1 (TGF-β1) миграция на TFK-1 чрез инхибиране на епителен-мезенхимален преход (EMT) [ 102 ]. Освен това беше наблюдавано в експеримента за надраскване на клетките LoVo, че миграцията е значително инхибирана след инкубиране с 0,625–10 mg/mL GLP, което може да е свързано с повишена регулация на експресията на Fas и каспаза-3 протеин и понижена регулация на поли ( Експресия на ADP-рибоза) полимераза (PARP) протеин [ 114 ],

    Полизахаридите на G. lucidum (GLP) може също да възпрепятстват миграцията на HepG2 чрез понижаване на експресията на протеин на васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF) [ 108 ]. Хуанг и др. откри, че GL-PP може значително да инхибира миграцията на HCC (Huh7). След повишаване на концентрацията на GL-PP, инхибирането на миграцията става все по-очевидно, показвайки връзка доза-ефект. Въпреки това, специфичният механизъм на GL-PP, инхибиращ миграцията на Huh7, остава да бъде проучен допълнително [ 107] .].

     В друго проучване HepG2 и SMMC7721 човешки HCC клетъчни линии са третирани с GA-A при различни концентрации за 24, 48 и 72 часа. Експериментът Transwell беше приет за тестване на клетъчната миграция и инвазия и резултатите разкриха, че в сравнение с контролната група, броят на клетките, мигрирали към долната камера през мембраната, и броят на инвазивните клетки бяха видимо намалени при лечението с ганодерова киселина A група ( P  <0.01) [ 29 ].

Ролята на гъбите Рейши в клетъчната автофагия

     Автофагията е основен процес за поддържане на стабилността на вътреклетъчната среда. При регулацията на гените, свързани с автофагията, дефектните органели и макромолекули се елиминират от лизозомите [ 127 ]. Автофагията играе роля с две остриета в туморите, може да подобри или блокира оцеляването на туморите в зависимост от етапите на туморите и различните туморни тъкани [ 128 ]. Това предполага, че регулирането на автофагията може да бъде ефективна стратегия за интервенция за лечение на рак.

    G. lucidum рибонуклеаза (GLR) е протеин, изолиран от G. lucidum , който инхибира активността на колоректалния рак. Дан и др. съобщава, че инхибира активирането на аутофагията на клетки HT29 и HCT116, с натрупване на P62, регулиране нагоре на лека верига 3-I (LC3-I) и регулиране надолу на LC3-II [ 77 ]. Също така, ефектът на ганодерова киселина-D върху клетки на езофагеален плоскоклетъчен карцином  разкри, че може да активира аутофагията и да насърчи образуването на автофагозоми, заедно с блокиране на сливането на аутофагия и лизозома, за да предизвика клетъчна смърт на автофагия [ 38 ].

     Reis и др. наблюдава, че MGL насърчава образуването на автофагозоми (типични автофагични вакуоли) в човешки GC клетки и експресията на p62 и LC3-II протеини се повишава, когато клетките се стимулират с MGL и лизозомни протеазни инхибитори в сравнение само с MGL. Тези резултати потвърждават, че екстрактът от G. lucidum е индуктор на автофагия [ 98 ].

     Всъщност, някои изследователи по-рано съобщаваха, че метанолов екстракт от G.lucidum има ефект на намеса в автофагията и клетъчния цикъл върху растежа на AGS клетка [ 99 ].

     Пан и др. проведе някои интересни експерименти, за да демонстрира, че полизахаридите на G. lucidum могат да индуцират автофагия и апоптоза на CRC HT-29 и HCT116 клетки чрез активиране на MAPK/ERK пътя. In vivo, полизахаридите на G. lucidum може да инхибира растежа и автофагичния поток на туморни клетки. Тези резултати предполагат, че полизахаридите на G. lucidum може да се използва като индуктор за започване на автофагия, а също и като иновативен инхибитор на автофагичния поток чрез блокиране на сливането на автофагозома-лизозома [ 71 ].

     Thyagarajan и др. показват, че тритерпеноидите на G. lucidum потискат растежа на НТ-29 клетки чрез спиране на клетъчния цикъл във фазата G0/G1 и чрез индуциране на програмираната клетъчна смърт тип II, аутофагия. Освен това, тритерпеноидите на G. lucidum също инхибират растежа на тумори в ксенотрансплантатен модел на рак на дебелото черво [ 111 ].

Клинично приложение на гъбите Рейши

     Клинично, анти-туморният ефект на G. lucidum се постига предимно чрез засилване на имунната система. Има няколко клинични проучвания, които са проведени изключително върху G. lucidum, докато повечето от клиничните проучвания са направени в комбинирана терапия с химиотерапия, лъчетерапия и други лекарства за лечение на рак [ 129 – 131 ]. Нещо повече, резистентността към множество лекарства (MDR) е основна пречка за успешната туморна терапия, водеща до генериране на нечувствителни ракови клетки към прилаганата терапия [ 132 ]. Съответно, ролята на G. lucidum в обръщането на резистентността също предизвика интереса на някои изследователи и съответните клинични проучвания постепенно се провеждат.

Заключение и бъдеща перспектива

     Ракът на стомашно-чревния тракт е сериозно заболяване, застрашаващо живота и здравето на хората. Гъбите Рейши, традиционен природен продукт, имат несравними предимства при лечението на стомашно-чревен рак поради широкия си спектър от фармакологични дейности и пътища на приложение. Този преглед обобщава основните характеристики на G. lucidum , противо-туморните свойства на неговите съединения и екстракти и напредъка на изследванията на G. lucidum при лечението на рак на стомашно-чревния тракт през последните 20 години, като се фокусира върху механизма на анти-GI рак и клинично приложение.

     Настоящите проучвания потвърждават, че фармакологично активните съединения и екстракти от гъба Рейши имат ясни анти-стомашно-чревни ракови ефекти. Сред тях ганодерова киселина, като ганодерова киселина-A, ганодерова киселина-B, ланостан тритерпен и ганодерова киселина-D, са показали изключителни предимства при анти-GI рак, особено при обръщане на мулти-лекарствената резистентност и се очаква да бъде потенциален лидер на анти-стомашно-чревни лекарства за тумори.

В допълнение, няколко проучвания показват, че G. lucidum може да проявява синергични ефекти или превъзходни анти-туморни действия в комбинация с други агенти/лекарства, което може да бъде привлекателна алтернатива в бъдещото клинично проучване на G. lucidum [ 93 , 97 , 153 ] .

Все още обаче има някои проблеми:

• първо, въпреки че изследването на анти-туморния ефект на G. lucidum е достигнало молекулярно ниво, неговата директна цел и специфичен молекулен механизъм все още са неясни и са необходими по-задълбочени изследвания
• второ, изследванията върху фармакологичното действие на G. lucidum са предимно ограничени до основни изследвания като клетки, животни и са докладвани малко клинични проучвания. Поради това са необходими допълнителни клинични изпитвания и медицина, основана на доказателства, за да се оцени безопасността и ефективността на G. lucidum при лечението на човешки рак
• трето, тенденцията за комбинирана терапия на G. lucidum не е достатъчно зряла и съответните изследователски данни трябва да бъдат допълнително подобрени.

     Комбинацията от Рейши с химиотерапия, лъчетерапия и други лекарства може да бъде ефективен начин за постигане на допълнителни предимства, намаляване на токсичността, повишаване на ефективността и по този начин контролиране на пролиферацията и метастазите на туморни клетки.

     В заключение, този преглед предлага изчерпателен преглед на текущия напредък в изследванията върху G. lucidum , като същевременно обмисля бъдещи насоки в изследването на неговите потенциални анти-туморни ефекти. Това служи като ценна справка за последващи изследвания, свързани с G. lucidum .

     Въпреки факта, че съществуващите изследвания върху G. lucidum все още не са достигнали точката да се превърнат в основен клиничен метод за противо-туморно лечение, той има потенциал. Непрестанното, задълбочено изследване на патогенезата на рака и свойствата на G. lucidum може да проправи пътя за потенциалното му приложение в антитуморна терапия. Това непрекъснато изследване допринася значително за по-широката сфера на анти-туморни изследвания, особено тези, включващи естествени фармацевтични съставки на гъбата Рейши.

Резюме

Въведение

Ganoderma lucidum през очилата на ботаници, таксономисти, икономисти и наукометричен анализ

През очилата на таксономите:

     Ganoderma lucidum (Curtis) P.Karst. е описано за първи път от Curtis [ 22 ] въз основа на материал от Англия и описанието е санкционирано от Fries [ 23 ]. Първият научен запис на G . lucidum от Китай е направен от Teng [ 24 ], когато той неправилно идентифицира екземпляр от Lingzhi като G. lucidum . Географски, G . lucidum sensu stricto (Curtis) Карстовата гъба е родом от Европа и някои части на Китай [ 25 ]. Според Index Fungorum (2016) ( http://www.indexfungorum.org , достъпен на 16 февруари 2022 г.), Ganoderma lucidum (Curt: Fr.) Karst. принадлежи към Basidiomycota (тип), Polyporales (разред) и Ganodermataceae (семейство), както е класифицирано от таксономиста Нахата [ 5 ]

През очилата на икономистите:

     Продуктите на базата на Ганодерма привличат голям интерес в много страни в Европа и Северна Америка, въпреки че Южна Азия (Малайзия, Сингапур, Китай, Япония и Корея) са основните производители/доставчици на тези хранителни продукти [ 26 ].

     В миналото консумацията на G . lucidum е бил ограничен само до богатите и следователно не е имало нужда от разширяване на култивирането му и това, което се е отглеждало в дивата природа, е било достатъчно. Напоследък обаче консумацията на тази гъба се е увеличила чрез множество обществени групи като ефективна алтернатива на съвременната медицина или заедно с нея и това е, което наложи разширяването на нейното отглеждане [ 27 , 28 ]. С над 110 000 тона годишно Китай е най-големият производител и износител на G . lucidum [ 29 ]. Следователно, Продуктите на основата на Рейши играят централна роля в китайската икономика, като източник на валутен поток чрез нарастващ износ и като обещаващи продукти на хранително и медицинско ниво.

     Като цяло съставките на гъбата притежават голямо разнообразие от биологични свойства, включително фармацевтични, хранителни и козметични, както е показано в Фигура 2 [ 8 , 30 , 31 ]. Като такъв, по отношение на G. lucidum , има три вида продукти, които се произвеждат от нея: хранителни добавки, фармацевтични продукти и козметика [ 31 ].

     Различни части на G . lucidum са налични в търговската мрежа, включително мицел, спори и плодово тяло [ 6 ], и се продават като много различни продукти, включително прахове, хранителни добавки и билков чай ​​[ 6 , 13 ].

     Таблица 1 илюстрира някои от търговските козметични продукти, произведени от G . lucidum по целия свят. Днес броят на продуктите на базата на Ганодерма , добре познати в търговската мрежа, се оценява на над 100 бранда [ 32 ]. Световната търговска пазарна стойност на G. lucidum и неговите производни продукти достигна приблизително 4 милиарда щатски долара [ 33 ].

Науко-метричен анализ

     През последното десетилетие G . Гъбата lucidum привлече множество изследователски области, включително биохимия, генетика и молекулярна биология, селскостопански и биологични науки, фармакология, токсикология, фармацевтика и медицина. Фигура 3 илюстрира нарастващия интерес към мултидисциплинарното използване на G . lucidum въз основа на броя на научните статии през последните 10 години.

Защо гъбите, включително Ganoderma lucidum, трябва да се считат за функционални храни?

Хранителният профил на Ganoderma lucidum

„Лекарствата и храната имат общ произход“ – Каул [ 53 ].

     В продължение на хиляди години гъбите са били ценени в целия свят като храна и лекарство [ 8 ]. Въпреки това, гъбите все още са до голяма степен неизползвани ресурси за производството на ефективни фармацевтични продукти, хранителни вещества и козметика. Наистина, само 150 224 вида са описани [ 54 ] от приблизително 2,2-3,8 милиона вида гъби в световен мащаб [ 55 ]. Около 3000 вида, които принадлежат към Macrofungi, са безопасни за консумация от човека, като например ядливите гъби [ 56 ].

От гледна точка на диетолозите, като цяло пресните гъби съдържат както разтворими, така и неразтворими фибри; разтворимите фибри са главно β-глюканполизахариди и хитозани [ 57 ].

На ум обаче ни идва един въпрос: G . lucidum , който се отглежда естествено или див, се различава от този, отгледан изкуствено по своите хранителни компоненти? Според изследванията в това отношение отговорът е да, тъй като е установено, че количествата суров протеин, въглехидрати и сурови фибри са по-големи в изкуствено отглеждания сорт [ 58 ].

Малко проучвания разкриват хранителния профил на G . lucidum . Roy и други [ 59 ] съобщават за хранителната стойност и минералния състав на G. lucidum . Чрез аналитичен поглед върху хранителния профил на G. lucidum (Таблица 2), могат да се направят няколко важни извода.

* DRIs: диетични препоръчителни приеми за възрастни [ 60 , 61 ]; ** общата енергия на 100 g проби от гъби е изчислена съгласно уравненията на Manzi et al. [ 62 ]; *** въз основа на 1,3 kcal/kg телесно тегло/час за референтното телесно тегло; **** въз основа на 0,8 g/kg телесно тегло/ден за референтното телесно тегло; ***** Каселбъри [ 63 ]; ****** Duthie и др. [ 64 ]. Източници: Roy et al. [ 59 ], Rahman et al. [ 65 ] и http://www.medicinabiomolecular.com.br/biblioteca/pdfs/Biomolecular/mb-0223.pdf . (достъп на 16 февруари 2022 г.). Адаптирано от Rahman et al. [ 65 ]. Лицензирано под CC-BY.

• G. lucidum съдържа значително количество водоразтворими протеини (19,5 g/100 g гъби ( w / w )). Освен това в са открити 18 вида аминокиселини, а най-разпространената аминокиселина е левцинът, който притежава силна хипогликемична и антиоксидантна активност [ 66 , 67 ].
• G . lucidum съдържа 3,5 g диетични фибри на 100 g гъби (d/w).
• G . lucidum съдържа значителни количества основни минерали (напр. фосфор, сяра) и други минерални следи; т.е. Cu, Mg и Fe.
• Както също се споменава в Таблица 2, G. lucidum е много богат източник на витамини, като рибофлавин, ниацин, тиамин и др. Освен това Ahmad [ 68 ] съобщава, че няколко витамина са открити в G. lucidum, като витамини B1, B2, B6, β-каротин, C, D и E.
• Въз основа на хранителния профил, тази гъба притежава висок хранителен потенциал, който се отразява положително върху нейните ползи за здравето.

Чрез тази визия гъбата Рейши все повече се превръща в един от естествените и неизползвани медицински ресурси, които трябва да представляват интерес за производителите на фармацевтични, хранителни и козметични продукти и потребителите по целия свят [ 69 ].

     Ganoderma lucidum съдържа безброй биологично активни съединения (над 400 съединения), включително полизахариди, тритерпеноиди, стероиди, мастни киселини, аминокиселини, нуклеозиди, протеини и алкалоиди [ 70 ]. И все пак, как тези биоактивни съединения отразяват своите медицински свойства? Следващият раздел ще обсъди терапевтичните въздействия на тези биоактивни съединения.

Ganoderma lucidum е фабрика за биологично активни полезни съединения

„Гъба на безсмъртието и символ на традиционната китайска медицина“ – Chen et al. [ 71 ].

     Биологично активните молекули на G. lucidum разчитат на техния химичен състав, като полизахаридите, пептидогликаните и тритерпените са трите основни биоактивни съединения [ 58 , 68 , 70 , 71 , 72 , 73 ].

     В допълнение, тази гъба съдържа други съставки с различни биологични функции, като минерали (напр. германий), протеини, лектини, сурови влакнини, феноли, ензими, стероли и дълговерижни мастни киселини [ 6 , 74 , 75 , 76 , 77 ]. Таблица 3 показва основните биоактивни съединения и техните биологични ефекти. Моментни снимки на тези биоактивни съединения могат да бъдат намерени, както следва:

Полизахариди и пептидогликани

     Полизахаридите, като ганодераните, представляват разнообразни биологични макромолекули с широк спектър от биологични свойства [ 58 ]. Освен това Рейши е източник на полизахариди, гликопептиди и полизахаридни сурови екстракти, както е посочено от няколко проучвания [ 86 ].

В допълнение, тези компоненти на G. lucidum показва силна биологична активност, включително, например, антиоксидантна, противотуморна и антибактериална активност поради съдържанието на захари, гликопротеини и полизахаридни екстракти, получени от плодните тела [ 81 , 87 , 88 , 89 ].

     Противовъзпалителните, хипогликемичните, антитуморогенните и имуностимулиращите дейности са сред множеството биологични роли на полизахаридите, извлечени от G. lucidum [ 90 , 91 , 92 , 93 , 94 , 95 ]. Способностите за поглъщане на свободни радикали, намаляване на мощността и хелатиране на железни йони са сред докладваните антиоксидантни свойства [ 96 , 97 ].

     Оспина и др. [ 98 ] съобщават , че изолираният хитозан от G. lucidum има обещаващи и желани характеристики в специализирани сектори като биомедицина, фармацевтика и козметика, извън хранително-вкусовата промишленост. По отношение на пептидогликаните, G. lucidum съдържа протеоглюкан (GLPG), който има антивирусна активност [ 99 ].

Ganoderma lucidum като функционална храна

    В продължение на няколко стотин години G. lucidum се използва за насърчаване на човешкото здраве, като функционална храна чрез традиционни стратегии за лечение. В днешно време много публикувани проучвания са установили множеството ползи за здравето от G. lucidum за предотвратяване или борба с множество стомашно-чревни и извън-чревни заболявания, от запек и гастрит до анорексия, артрит, астма, бронхит и диабет [ 35 , 75 , 95 ].

     Допълнителни проучвания съобщават за противораково действие [ 6 , 31 , 52 , 114 , 115 ], предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания и туморогенеза [ 116 , 117 , 118 , 119 ], антиоксидант [ 6 , 120 , 121 ], кардиопротективно [ 122 ], антидиабетно [ 6 , 123 , 124 ] и антимикробната активност [ 6 , 35 , 125 ] на тази гъба. Общо взето Фигура 4 демонстрира хранителните и здравословни ползи от G. lucidum , които ще бъдат осветени поотделно, както следва:

Антимикробна активност

     G. lucidum се съобщава, като обещаващ източник на антимикробни молекули (главно полизахариди) срещу различни вирусни, бактериални и гъбични патогени [ 79 , 83 , 125 , 126 , 127 , 128 , 129 , 130 ]. Таблица 4 обобщава антимикробната активност на гъба Рейши и продукти от нея.

Антивирусен потенциал

     Има малко научни изследвания (особено върху животни), които изследват антивирусните ефекти на G . lucidum (Lingzhi); обаче, Zhu et al. [ 149 ] изследва противогрипните ефекти на екстракт от гореща вода от Lingzhi върху заразени мишки чрез интраназално и орално приложение.

     Авторите на това проучване заключават, че краткосрочната перорална консумация на екстракт от гореща вода Lingzhi има ограничен ефект в борбата с грипа. Ето защо авторите препоръчват по-нататъшно проучване на дългосрочните противогрипни ефекти, които биха могли да подобрят функционалната употреба на тази гъба срещу грип.

Противоракова активност

     Ракът все още е едно от най-фаталните заболявания в световен мащаб и представлява голямо клинично предизвикателство въпреки забележителния бум в техниките за ранна диагностика и еволюцията в техниките за лечение [ 197 ]. Стотици растителни видове са изследвани като източници за нови терапевтични средства (химиопревантивни или химиотерапевтични) [ 198 ].

     В тази връзка гъбите; например видовете Ganoderma са богати източници на много биологично активни компоненти, включително антитуморни агенти [ 199 , 200 ]. Например полизахаридите и тритерпените са две основни групи съединения, извлечени от G. lucidum , за които се съобщава, че притежават хемопревантивна и/или туморицидна активност [ 6 , 31 , 52 , 114 , 115 , 201 , 202 , 203 ]. В допълнение, антитуморната активност, проявявана от G. lucidum се постига чрез индуциране на програмирана клетъчна смърт, както се съобщава от много проучвания [ 81 , 204 , 205 ].

    Освен това изолираните съединения от G. lucidum са описани по-рано, като модулатори на аутофагията в множество човешки туморни клетъчни линии [ 206 , 207 , 208 , 209 ]. В същия контекст, метанолов екстракт (екстракция при стайна температура) плодните тела на G. lucidum предотвратяват растежа на клетъчна линия на човешки стомашен тумор чрез механизъм, който включва клетъчна автофагия [ 209 ]. Все пак не е известно дали екстрактът е индуктор на автофагия или инхибитор на автофагичния поток. Съвсем наскоро Reis et al. [ 210 ] демонстрира , че метанолов екстракт от G. lucidum предизвиква индукция на аутофагия, вместо да намалява автофагичния поток в AGS клетки.

Антидиабетна активност

     G. lucidum е доказано, че притежава съединения, отговорни за хипогликемичните ефекти, като полизахариди, протеогликани, протеини и тритерпеноиди [ 6 , 78 , 123 , 124 ]. Например Wang et al. [ 211 ] съобщават , че консумацията на прах от спори на G. lucidum (GLSP) предизвиква намаляване на нивата на кръвната захар чрез насърчаване на синтеза на гликоген и предотвратяване на глюконеогенезата.

Кардиопротективни ефекти

     Как G. lucidum имат кардиопротективен ефект? Много изследвания са дали отговор на този въпрос. Първо, Sudheesh et al. [ 122 ] съобщават за наличието на α-токоферол в G. lucidum, който защитава митохондриите, намалявайки сърдечната токсичност и митохондриалната дисфункция. Освен това, Gao et al. [ 212 ] се позовава на положителните ефекти на ganopoly ( екстракт от полизахарид от G. lucidum ) върху пациенти с коронарна болест на сърцето (CHD) . Същите автори показват, че полизахаридният екстракт от G. lucidum предизвиква понижено кръвно налягане и нива на серумния холестерол.

Хепатопротекция

     GLPs и Ganoderma triterpenoids (GTs) могат да действат върху имунната система и ефективно да показват хепатопротективни ефекти и да лекуват увреждане на черния дроб.

     Хепатопротективните ефекти на G. lucidum са широко изследвани [ 213 ]. GLP могат да защитят увреждането на хепатоцитите чрез инхибиране на липидната пероксидация, повишаване на антиоксидантната ензимна активност и потискане на апоптозата и имунно-възпалителния отговор [ 214 ].

     GT предлагат значителна цитопротекция срещу окислителното увреждане, предизвикано от тертбутил водороден пероксид (t-BHP) в клетките на хепатоцелуларен карцином чрез намаляване на нивото на малондиалдехид и увеличаване на съдържанието на глутатион и супероксид дисмутаза (SOD) (Повече в нашите статии: Ендогенни антиоксиданти и оксидативния стрес) [ 215 ]. Анализът на хистопатологията и серумните ензими при мишки разкрива важна хепатопротективна функция на етанолов екстракт от G. lucidum (GLE). Следователно се предполага, че GLE може да подобри индуцираното от алкохол увреждане на черния дроб [ 216 ].

     В допълнение, G. lucidum mycelium-fermented fluid (GLFL) се съобщава, че притежава хепатопротективни свойства при плъхове [ 217 ].

Противовъзпалителни ефекти

     Възпалението е нормален физиологичен отговор на инфекция или нараняване и е част от защитата на гостоприемника и заздравяването на тъканите [ 218 ]. GLP могат да предотвратят възпаление, да поддържат чревната хомеостаза и да регулират функциите на чревната имунологична бариера при мишки [ 219 ]. Противовъзпалителният ефект на GLPs играе важна роля в грижата за чувствителната кожа [ 213 ].

Пребиотичен потенциал

     Пребиотиците се дефинират като „субстрат, който се използва селективно от микроорганизмите на гостоприемника, осигурявайки полза за здравето“ [ 220 , 221 ]. Гъбите се считат за неизползвани източници на пребиотици като фибри, олигозахариди (основни съставки на гъбите) и полифеноли, които могат да стимулират растежа и метаболитната активност на полезните членове на чревната микробиота. Например, несмилаемите полизахариди могат да предотвратят пролиферацията на патогени чрез подобряване на растежа на пробиотиците в червата [ 222 ].

     През последното десетилетие взаимодействието между пребиотиците и чревната микробиота и нейните последици за смекчаване на много заболявания; например, рака, диабета и затлъстяването придобиха голямо внимание и се очертаха, като една от основните тенденции в науката и технологиите за храните.

     Натрупани са научни доказателства за критичната роля на дисбиозата на чревната микробиота за обостряне на възпалението в тъканите на гостоприемника, от чревната среда до мозъка. По същия начин, критични данни са установили регулаторната роля на чревната микробиота в енергийния метаболизъм, което може да причини смущения в метаболитните процеси [ 223 ]. Например, гъбите са богат източник на пребиотици, които могат да играят ключова роля при лечението на пневмония и атеросклероза, както и в тяхната антитуморна активност [ 224 ].

     В същия контекст, изследване, проведено върху мишки (C57BL/6), потвърди, че мексиканският G. lucidum е богат източник на пребиотици, които намаляват холестерола в кръвта [ 225 ]. Същото проучване приписва способността на мексиканския G. lucidum за понижаване на нивото на холестерола в кръвта до значително намаляване на липидогенериращата генна експресия ( Hmgcr , Fasn , Srebp1c , Acaca ) и Abcg5 , Abcg8 като гени, отговорни за обратния транспорт на холестерола, едновременно с увеличаване на Ldlr генната експресия в черен дроб [ 225 ].

     Друго проучване показа възможността полизахаридните пептиди на G. lucidum (GLPP) могат да играят роля в облекчаването на смущенията в метаболизма на мазнините чрез способността на тези съединения да променят състава на чревната микробиота, което от своя страна има положителен ефект върху контролирането и намаляването на смущенията в метаболизма на мазнините, регулиращи гени, участващи в чревната цялост, хомеостазата на жлъчните киселини и извънматочното отлагане на мазнини (Фигура 6). По този начин GLPP може да се счита за потенциален функционален хранителен компонент за лечение на хиперлипидемия и дисбиоза на чревната микробиота [ 226 ].

Освен това, към днешна дата, нито едно обширно проучване не е изследвало биологичната активност и функциите на GLFL върху регулирането на чревната микробиота и сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) [ 227 ].

     По отношение на това е доказано, че чревната микробиота може да играе важна роля за здравето на гостоприемника чрез влиянието си върху сърдечно-съдовите рискови фактори [ 228 , 229 ].

     Както беше споменато по-рано, продуктите, свързани с G. lucidum имат положителен ефект върху чревната микробиота и по този начин тези продукти могат да регулират рисковите фактори за сърдечно-съдови заболявания в червата. Чанг и др. [ 230 ] съобщават за променен състав на чревната микробиота в модел на затлъстела мишка , третиран с воден екстракт от G. lucidum мицел.

     Освен това е показано, че GLFL намалява плазмения холестерол на липопротеините с ниска плътност (LDL-c), триглицеридите и общия холестерол и повишава холестерола на липопротеините с висока плътност (HDL-c) при мишки [ 231 ]. В допълнение, Wu et al. [ 227 ] съобщават, че когато GLFL се дава на хора, той дълбоко променя чревната микробиота. В групата след хранене е имало очевидна разлика в β разнообразието в сравнение със случая на групата преди хранене; това предполага, че GLFL е променил състава на чревната микробиота.

   Освен това, същите автори съобщават, че GLFL може да защити хората чрез стимулиране на растежа на пробиотици (т.е. род Lactobacillus ( p <0.05)), като същевременно инхибира растежа на патогени (т.е. род Aggregatibacter и Campylobacter ( p <0.05)).

Рисковете за здравето от Ganoderma lucidum и продуктите от нея

     Повечето изследвания върху G. lucidum и неговите продукти съобщава за положителни клинични резултати и потенциални терапевтични употреби, докато безвредността и потенциалните токсични ефекти при хората са слабо проучени. Например, екстракти от G. lucidum могат да причинят токсичност in vitro [ 35 ]. Освен това, лечението със спори на прах от G. lucidum причинява хепатотоксични ефекти, както се съобщава от Wanmuang et al. [ 232 ] Въпреки че няма неблагоприятни ефекти от консумацията на G. lucidum върху кърменето, не се препоръчва при бременни или кърмещи жени [ 233 ].

Изводи

     Гъбата Рейши, Ganoderma lucidum (Lingzhi, Reishi или Mannentake) е обещаващ източник на пребиотици поради изобилието си от няколко биоактивни съединения, които имат хранителни и лечебни ефекти и присъстват във всички части на гъбата (плодни тела, мицел и спори). Следователно от древни времена G. lucidum традиционно се използва в китайската медицина за лечение на хронични заболявания. Освен това китайската традиция се позовава на G. lucidum като „щастливата гъба“ заради нейната сила да облекчава състояния като артрит, безсъние и стягане в гърдите.

     Има повишен интерес към G. lucidum като хранителна добавка, която е широко разпространено терапевтично средство в световен мащаб. Що се отнася до западните страни, биоактивните вещества, извлечени от G. lucidum са използвани в алтернативната медицина в подкрепа на традиционната медицина при лечение на тежки заболявания, включително диабет, хепатит и рак.

     Въпреки че има много предизвикателства пред производството на хранителни добавки и функционални храни, в световен мащаб има потенциал за иновации, развитие и разширяване на приложенията (напр. в хранителни и фармацевтични приложения) поради обещаващите хранителни и здравословни характеристики на G. lucidum .

Резюме

Въведение

     Хранителните добавки или функционалните храни съдържат биоактивни съединения, изолирани от естествени тъкани, които насърчават широк спектър от дейности в допълнение към тяхната хранителна стойност. Екстрактите от медицински гъби се използват традиционно в традиционната китайска медицина от много години. Плодното тяло, спорите и мицелът на медицинските гъби съдържат много биоактивни компоненти, от които произтичат лечебните свойства ( Seweryn et al., 2021 ).

     Една от тези гъби е гъба Рейши (Ganoderma lucidum), която е открита преди повече от 2400 години и е известно, че насърчава здравето, дълголетието и умствения растеж. Тя също така е призната за мощен имуностимулатор, осигуряващ силна защита за цялото тяло ( Wang J. et al., 2014). Веществата, открити в гъбата, включват тритерпеноиди, полизахариди, нуклеотиди, стероли, стероиди, мастни киселини и протеини/пептиди и имат множество лечебни ефекти ( Sanodiya et al., 2009 ; Sindhu et al., 2021 ).

     Основните фармакологично активни съединения от G. lucidum са тритерпеноиди и полизахариди. Установено е, че нейните биоактивни съединения показват:

• антимикробно ( Karwa and Rai, 2012 )
• противотуморно ( Sliva, 2003 ; Zhang et al., 2003 ; Kao et al., 2013 )
• противовъзпалително ( Hasnat et al., 2015). ; Wen et al., 2022 )
• хиполипидемия ( Chen et al., 2005)
• антиатеросклеротична ( Lai et al., 2020 )
• противогъбична и антивирусна активност ( Akbar and Yam, 2011 ; AL-jumaili et al., 2020 ; Cheng et al., 2021 )

Няколко години проучванията потвърждават, че G. lucidum е имуностимулант и силен антиоксидант. Сега може да се използва, като помощно средство за предотвратяване на ефектите от химиотерапията и за справяне с рака ( Jin et al., 2012 ). Различните биоактивни активности на тритерпеноидите и полизахаридите са показани в Фигура 1. Полизахаридите на гъба Рейши (Ganoderma lucidum) (GLP) имат много биологични активности като: имуномодулаторна, антиневродегенеративна, антидиабетна, противовъзпалителна, противоракова и антибактериална. По-специално, добре е известно, че β -d-глюканите имат биологична и физиологична активност ( Wang XM et al., 2014 ).

     Тритерпеноидите притежават антихипертензивно, хипохолестеролемично, хепатопротективно и антихистаминово действие, както и антитуморна и антиангиогенна активност. Над сто тритерпеноидни съединения са открити в екстракти от G. lucidum . Те се делят на Ганодерма киселини (GA) или Ганодерма алкохоли (GAlc). Различни тритерпеноиди съдържат големи количества луциденова киселина ( Bharadwaj et al., 2019 ).

Полизахариди и тритерпеноиди от G. lucidum

     Доказано е, че много естествени биологични полизахариди са добри антиоксиданти. Те включват полизахаридите на G. lucidum (GLP). Към днешна дата редица полизахариди са изолирани от G. lucidum . Най-разпространените от тях са β-D-глюкани, α-D-глюкани, α-D-манани и полизахарид-протеинови комплекси. Типът метод на екстракция зависи от структурата на клетъчната стена, въпреки че горещата вода е най-често използваната среда за екстракция на тези съединения ( Siwulski et al., 2015 ).

     Полизахаридните вериги са стабилизирани чрез водородни връзки и могат да образуват третичната структура на тройната спирала. Такива третични структури на тройната спирала също са потвърдени в β-D-глюкани на G. lucidum ( Synytsya and Novák, 2013 ) . Химическата структура на полизахаридите зависи от метода на изолиране и вида на използваната растежна среда.

Суровите полизахариди съдържат примеси като протеини. Това силно ограничава употребата им в медицински и хранителни приложения, докато протеините в комбинация с полизахариди могат да предизвикат алергични реакции. Поради тази причина се използва така наречената депротеинизация за получаване на полизахариди от естествена биомаса ( Zeng et al., 2019 ).

Чистите β-глюкани са основното изолирано съединение от плодното тяло на G. lucidum . Въпреки това се откриват и хетерофукани, хетероманани и техните комплекси с пептиди ( Sohretoglu и Huang, 2018 ). Полизахаридите с ниско молекулно тегло GLP-1, който е чист глюкозен полизахарид, и GLP-2, който е съставен от β-D-глюкоза и α-D-галактоза, са широко изследвани (Liu et al., 2010 ).

Известно е, че се използват много методи за пречистване на полизахариди, като например: утаяване с трихлороцетна киселина (TCA) ( Fic et al., 2010 ), ензимният метод ( Wang et al., 2007 , 31461), утаяване с оловен ацетат ( Chen et al., 2012 ), методът Sevag ( Qin et al., 2002), изсоляване ( Huang et al., 2012).

При метода Sevag голяма част от полизахаридите се губят поради суровата химическа обработка. В случай на утаяване на оловен ацетат замърсяването с тежки метали е трудно да се избегне. Утаяването със сол много често се използва за утаяване на протеини. TCA утаяването осигурява оперативен прост и ефективен процес на утаяване на протеини. Ензимният метод също е прост, екологичен, ефективен и евтин начин за пречистване на полизахаридите. Следователно, тези три метода са най-използваните за производство на депротеинизиран GLP.

Както бе споменато по-горе, антиоксидантната активност на полизахаридите зависи от тяхната структура. Молекулното тегло, монозахаридният състав и верижната конформация на полизахарида са силно свързани с антиоксидантната активност ( Zeng et al., 2019).). По време на етапите на обработка първичната структура на полизахаридите може да бъде унищожена, като по този начин се намали добивът на полизахаридите, както и тяхната антиоксидантна активност ( Zeng et al., 2019 ).

     Освен полизахариди, G. lucidum съдържа тритерпеноиди, подтип терпени, които са широко разпространени в растението. Основният им скелет е C30, с молекулни маси между 400 и 600 kDa. Тяхната химична структура е сложна и силно окислена. Тъй като са фармацевтично активни съединения, те допринасят за биологичния капацитет на G. lucidum.

     Голямо разнообразие от тритерпеноиди, предимно ганодерови киселини (GAs) ( Yuen and Gohel, 2005 ; Shi et al., 2010 ), е доказано, че участват в няколко биологични ефекта, включително противовъзпалителни ( Akihisa et al., 2007 ) , антитуморни ( Li et al., 2013 ), анти-HIV ( El-Mekkawy et al., 1998)) и хиполипидемични дейности. Ганодеровите киселини показват амфипатичен ефект върху тромбоцитната агрегация.

     Към днешна дата повече от сто тритерпени са идентифицирани в G. lucidum ( Yue et al., 2010 ), които също показват, че имат редица ензимни инхибиторни ефекти ( Sharma et al., 2019 ). Структурната формула на β-1,3-глюкан и ганодерова киселина са представени в Фигура 2. Структурата на най-разпространените ганодерови киселини е представена на Фигура 3.

Биологични дейности

Антибактериална активност

      Терпените, лектините, полизахаридите и т.н. се считат за антимикробни съединения и действат върху бактериалната цитоплазмена мембрана ( Kalam et al., 2010 ). Съединенията, открити в G. lucidum, могат да инхибират, както грам-положителните, така и грам-отрицателните бактерии. Например, воден екстракт от G. lucidum може да инхибира 15 вида грам-положителни и грам-отрицателни бактерии.

     Съобщава се, че някои съединения, като ганомицин и тритерпеноиди, имат широкоспектърна антибактериална активност ( Shah et al., 2014 ). Културалните течности от G. lucidum показват антибактериална активност срещу бактериални растителни патогени ( Robles-Hernández et al., 2021 ).

Екстрактите от G. lucidum са тествани с помощта на метода на оцветяване със сулфородамин В за антипролиферативна активност и метода на микродилюционната плоча. Резултатите разкриват, че и петте екстракта произвеждат ефективна зона на инхибиране, като най-добрата е метанолният екстракт срещу Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa ( Radhika, 2021 ).

Sknepnek и др. (2018) подготви екстракт от гореща вода от G. lucidum , който беше използван за нови, насърчаващи здравето продукти от комбуча. Течната напитка G. lucidum показа инхибиторна активност срещу Staphylococcus epidermidis , Rhodococcus equi ,Bacillus spizizenii, B. cereus и R. equi.

Освен това, пептидите, изолирани от G. lucidum, показват повишена антибактериална активност срещу Escherichia coli и Salmonella typhi. Това вероятно се дължи на два механизма: инхибиторно действие и образуване на реактивни кислородни видове и индуциране на вътреклетъчно изтичане на протеини в бактериални клетки ( Mishra et al., 2018 ). Ергоста-5,7,22-триен-3β,14α-диол (22Z) се изолира от G. lucidum. Доказано е, че компонентът проявява значителна активност срещу резистентни към метицилин Staphylococcus aureus (MRSA) и Streptococcus pyogenes ( Sande et al., 2020 ).

     Изследователите са изследвали различни екстракти от G. lucidum , като метанолови, хлороформени, ацетонови и водни екстракти, и са наблюдавали антибактериална активност срещу различни бактерии, като Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Enterobacter aerogenes, Corynebacterium diphtheria, Escherichia coli, Salmonella sp. и Pseudomonas aeruginosa ( Kalam et al., 2010 ; Singh et al., 2014 ; Goud et al., 2019 ; Radhika, 2021 ) . 

     Освен това, проучвания на Heleno et al. (2013) показват, че някои от G. lucidumекстракти показват по-висока антимикробна активност от антибиотици като стрептомицин и пеницилин. Всички тези изследвания показват, че G. lucidum инхибира развитието на различни бактериални заболявания.

Антитуморна активност

     Туморът се нуждае от постоянен приток на хранителни вещества за да оцелее. Инвазивните ракови клетки се разпространяват чрез кръвоносни и лимфни съдове. Следователно трябва да се използват средства, които могат да инхибират ангиогенезата. Метастазите също могат да бъдат контролирани чрез насочване към фактори, като клетъчна адхезия, инвазия и миграция.

     Химиотерапията инхибира ангиогенезата, което означава, че намалява образуването на кръвоносни съдове, които захранват тумора, като по този начин намалява снабдяването му с хранителни вещества ( Sharma et al., 2019 ). Доказано е , че полизахаридите и тритерпените от G. lucidum имат хемопревантивна и антитуморна активност.

     Проучванията показват, че различни екстракти или изолирани съединения от G. lucidum действат като карциностатици върху различни ракови клетъчни линии, като:

• белия дроб ( Li et al., 2013 )
• дебелото черво ( Li P. et al., 2020 )
• панкреаса ( Chen) . et al., 2022 )
• черен дроб ( Li et al., 2005 )
• гърди ( Barbieri et al., 2017 ; Jiao et al., 2020 )
• кожа ( Shahid et al., 2022 )
• простата ( Wang et al. , 2020 г. )

Ганодеровите киселини (GAs) -Mk, -S, -Mf, -R, -Mc, -T показват активност срещу двете туморни клетъчни линии, метастатична клетъчна линия на белодробен тумор 95-D и клетъчна линия на човешки рак на маточната шийка HeLa (Li et al . , 2013).

GA—H и GA—A потискат растежа и инвазивното поведение на раковите клетки на гърдата чрез модулиране на AP-1 и NF-κB сигнализиране ( Jiang et al., 2008 ). Очевидно е, че ганодеровите киселини са съединенията, които играят ключова роля в биологичната активност на тритерпените. Някои от ганодериновата и луциденовата киселини с техните ефекти върху туморните клетки са изброени в Таблица 1.

Тритерпените също причиняват спиране на клетъчния цикъл. Те първо регулират надолу циклин D1 във фазата G1 на клетъчния растеж и след това инхибират активността на PKC във фазата на растеж G2. Те също индуцират апоптоза в раковите клетъчни линии. Освен това те предотвратяват туморни метастази чрез модулиране на MMPs и IL-8 и инхибират екскрецията на възпалителни цитокини ( Shahid et al., 2022 ).

     От друга страна, има полизахариди на G. lucidum (GLP), които имат способността да засилват имунния отговор на гостоприемника чрез стимулиране на макрофаги, NK клетки и Т лимфоцити ( Pan et al., 2013 ). Д-р Пан и др. изолирани GLP, които повишават антитуморния имунен отговор чрез стимулиране на активността на естествените клетки убийци и цитотоксичните Т лимфоцити ( Pan et al., 2013 ).

     Д-р Сън и др. тествани полизахариди за активиране на лимфоцити. Полизахаридите се инкубират с туморна клетъчна линия, на която липсва антигенно представяне. Те показаха, че полизахаридите могат да стимулират меланомните клетки да пролиферират лимфоцити ( Sun et al., 2011 ). β-глюкан от G. lucidum показва значително инхибиране на туморния растеж на S180 при мишкиin vivo ( Fu et al., 2019 ).

     Според проучванията на Wiater et al. (2012) , α-D-глюканите проявяват цитотоксично действие по отношение на човешки епителни-HeLa ракови клетки. Няколко in vivo проучвания показват, че полизахаридите проявяват антитуморна активност срещу саркома 180 при мишки ( Ferreira et al., 2015 ).

     Suarez-Arroyo и др. (2013) използва G. lucidum, като потенциален терапевтичен агент за възпалителен рак на гърдата (IBC), използвайки in vivo и in vitro IBC модели. Доказано е, че G. lucidum  потиска протеиновия синтез и туморния растеж чрез повлияване на сигналните пътища за оцеляване и пролиферация. Проучване на Yu et al. (2018) показаха, че GLPs могат да активират клетките на макрофагите, да увеличат фагоцитозата на макрофагите по дозозависим начин и в крайна сметка да инхибират растежа на човешки клетки от рак на гърдата. Резултатите от Chen et al. показват, че GLP могат да стимулират възпалителния отговор чрез експресията на IL-1, IL-6 и TNF-α, което е важно за антитуморната активност ( Chen et al., 2004 ) . Всички тези изследвания доказват, че компонентите, съдържащи се в G. lucidum имат висока антитуморна активност.

Антивирусна активност

     Резултатите от няколко проучвания показват, че G. lucidum е потенциален кандидат за разработването на различни антивирусни средства ( Eo et al., 1999 ). Геномното секвениране показва, че G. lucidum може да се бори срещу много вируси, като херпес, грип, EpsteinBarr и хепатит, включително много вирулентния и опасен HINI щам на грипа.

     Лу и др. (2019) изследва ефекта на липозомите (Lip), капсулирани с GLP, върху инактивирането на свински цирковирус тип 2 или PCV2. Установено е, че Lip-GLP може да увеличи съотношението на CD4 ⁺ към CD8 ⁺ Т клетките, да засили отговора на PCV2 и да стимулира секрецията на цитокини в миши серум. Следователно, Lip-GLP е обещаваща формула за стимулиране на имунните отговори срещу PCV-II ( Liu et al., 2019 ).

Известно е, че инфекцията с вируса на денга (DENV) води до сериозни здравословни проблеми. Изследователите са използвали компютърно генериран подход за скрининг, за да предскажат тритерпеноиди от G. lucidum, като потенциални инхибитори на DENV NS2B-NS3 протеаза. Открито е, че ганодерманотриолът е най-обещаващото съединение срещу вирусна инфекция ( Bharadwaj et al., 2019 ).

Ентеровирус 71 (EV71) е основна причина за заболяване на ръцете, краката и устата (HFMD) и летални неврологични и системни усложнения при деца. Джан и др. оценяват антивирусната активност на някои тритерпеноиди срещу инфекция с ентеровирус 71. Установено е, че някои тествани тритерпеноиди предотвратяват вирусна инфекция чрез блокиране на адсорбцията на вируса в клетките ( Zhang et al., 2014 ).

Свързаните с протеини полизахариди бяха изолирани от водоразтворима матрица на G. lucidum и показаха антивирусна активност срещу вируса на херпес симплекс тип 1 (HSV-1) и тип 2 (HSV-2) ( Eo et al., 2000 ). Водоразтворимите и разтворимите в метанол компоненти от G. lucidum показват in vitro активност срещу патогенни вируси като херпес симплекс вирус тип 1 (HSV-1) и 2 (HSV-2), грипен вирус А (грип А) и везикуларен стоматит вирус (VSV). Някои съединения значително инхибират цитопатичните ефекти на HSV и VSV ( Eo et al., 2000 ).

Някои изолирани съединения, ганодерова киселина бета, луцидумол B, ganodermanondiol, ganodermanontriol и ganolucidic acid A от G. lucidum, се съобщава, че имат инхибиторни ефекти върху протеазната активност на човешкия имунодефицитен вирус (HIV)-1 ( El-Mekkawy et al., 1998 ; Min et al., 1998 ). Все още са необходими обширни изследвания, за да се положат основите за използването на изолатите на G. lucidum, като анти-HIV средства. Независимо от това, тритерпеноидите изглеждат най-важното съединение с анти-HIV активност ( Gao et al., 2003 ; Cheng et al., 2021 ).

Ганодериновата киселина показва инхибиторни ефекти върху репликацията на вируса на хепатит B (HBV) ( Wachtel-Galor et al., 2011 ). Към днешна дата антивирусната активност е потвърдена с няколко ганодерични киселини (GA), които включват GA-A, GA-B, GA-C1, GA-C2, GA-β, GA-T, GA-Q, GA-H, ганодерол A, Ganoderol B, ganodermanondiol и ganodermanontriol ( Sharma et al., 2019 ).

     Неотдавнашното избухване на нов коронавирус (SARS-CoV)-2 в момента е сериозна глобална заплаха за общественото здраве. Въпреки липсата на клинични данни, в литературата има убедителни доказателства, че някои хранителни добавки (тритерпеноиди, полизахариди, нуклеотиди, стероли, стероиди, мастни киселини и протеини/пептиди), открити в G. lucidum, могат да бъдат полезни за лечението на COVID – 19 ( Hetland et al., 2021 ).

     Резултати от AL-jumaili et al. (2020) посочват увеличението на лимфоцитите в G. lucidum , добавен към пациенти с COVID-19. β – глюканите усилват PRRs сигналите. В резултат на това се развиват защитни възпалителни реакции, които предотвратяват инфекции от патогени, включително инфекция с коронавируси.

     Следователно, G. lucidum може да се използва за подпомагане на лечението на инфекции с COVID-19. Тритерпеновите гликозиди, които присъстват в няколко растения, включително G. lucidum  инхибират значително инфекцията с човешкия коронавирус 229E в ранен стадий чрез нарушаване на вирусната репликация, абсорбция и проникване ( Cheng et al., 2006 ).

     G. lucidum показва добър антивирусен потенциал срещу DENV и EV71. Той също така има инхибиторен ефект върху протеазната активност на човешкия имунодефицитен вирус (HIV)-1. Освен това е обещаващ антивирусен агент при инфекции с COVID -19.

Невропротективна активност

     Болестта на Алцхаймер (AD) е много често срещано хронично прогресивно невродегенеративно заболяване. Няма ефективно лечение за това заболяване. Настоящите лечения за Алцхаймер са фокусирани главно върху подобряване на когнитивните способности и облекчаване на симптомите.

     Един от подходите за лечение на AD е да се контролират нивата на невротрансмитера ацетилхолин в мозъка чрез инхибиране на ацетилхолинестеразата (AChE). Леченията включват предимно лекарствена терапия, която намалява симптомите, но е съпроводена с много странични ефекти. Доказано е , че алтернативни лечения, включващи използването на съединения от G. lucidum, са полезни при лечението на AD ( Qin et al., 2019 ).

     Джан и др. (2011) съобщават, че смес от тритерпеноидни съединения стимулира жизнеспособността на невроните и намалява умората. В допълнение, изследванията показват, че дългосрочната консумация на G. lucidum като адювант при лечението на неврологични разстройства може да намали прогресията на болестта на Алцхаймер.

     В проучването на Rahman et al. (2020) плъховете са тествани за памет и учене в продължение на шест последователни дни. Плъховете, хранени с воден екстракт от G. lucidum, се нуждаеха от по-малко време за търсене на предмети и използваха по-краткия път. Това означава, че тяхното пространствено възприятие и памет са се подобрили.

     Авторите също съобщават за инхибирането на ацетилхолинестеразата (AChE) на екстракти от G. lucidum от 22,5% до 50% ( Hasnat et al., 2013 ; Cör et al., 2014 ). Лай и др. (2019) описват, че тези алкохолни екстракти от G. lucidum засягат ДНК метилтрансферазите чрез регулиране на ДНК метилирането. Това може да е важен сигнален път, повлиян от G. lucidumза инхибиране на прогресията на AD. Този екстракт, включително ганодерова киселина и луцидон А, може да допринесе за инхибиране на прогресията на AD. Ароматни съединения, включително меротерпеноиди и алкалоиди, бяха изследвани за тяхната невропротективна активност срещу CORT-индуцирано PC12 клетъчно увреждане. Техните структури са определени чрез спектроскопски методи. Съединенията показват забележителна невропротективна активност срещу индуцирано от кортикостерон PC12 клетъчно увреждане и показват значителна противовъзпалителна активност срещу LPS-индуцирано производство на азотен оксид (NO) в RAW264.7 макрофаги (Lu et al., 2019 ) . От тази гледна точка G. lucidum изглежда обещаващ за предотвратяване на патогенезата на болестта на Алцхаймер, причинена от хиперхолестеролемия.

Дискусия и бъдещи аспекти

     От многобройните проучвания, които са проведени и публикувани, може да се обобщи, че G. lucidum може да има различни полезни терапевтични свойства. Съобщава се, че екстрактите от гъба Гейши имат –

• антиоксидантно ( Cherian et al., 2009 ; XiaoPing et al., 2009 ; Fan et al., 2012; Dong et al., 2019 ; Jeong and Park, 2020 )
• антибактериално ( Kalam et al. ., 2010 ; Heleno et al., 2013 ; Shah et al., 2014 ; Mishra et al., 2018 ; Sande et al., 2020 )
• противогъбично ( Wang and Ng, 2006 ; Yang et al., 2022 )
• противотуморно (Sun et al., 2011 ; Li et al., 2013 ; Ю и др., 2018 г .; Jiao и др., 2020 г .; Shahid et al., 2022 )
• антивирусен ( Eo et al., 2000 ; Wachtel-Galor et al., 2011 ; Zhang et al., 2014 ; AL-jumaili et al., 2020 ; Hetland et al., 2021 )
• антивъзпалителни дейности, наред с други.

Тези свойства се приписват на множество биоактивни съединения като тритерпени, полизахариди, протеини и други.

Химиопревантивните и терапевтични изследвания показват, как някои растителни екстракти действат върху различни видове заболявания, включително рак. G. lucidumе е много популярна ядлива гъба. В множество проучвания е доказано, че модулира редица сигнални пътища, отговорни за анормалните характеристики на раковите клетки. Неговите ефекти се проявяват в забавяне на клетъчния цикъл, индуциране на апоптоза, инхибиране на растежа и потискане на метастатичното поведение.

Неговото действие се проявява чрез инхибирането на конститутивно активните транскрипционни фактори NF-κB и AP-1, които са споменати, като потенциални терапевтични цели за лечение на рак.

Инхибирането на NF-kb е изключително важно за превенцията и лечението на рака. Неговата функция е да контролира експресията на протеини, участващи в клетъчната адхезия, миграция и инвазия (uPA, uPAR) ( Jiang et al., 2008 ; Chen et al., 2010 ), протеини, които предпазват от клетъчна смърт (Bcl-2, BclXL) (Hsu et al., 2008 ), на онкопротеини, които насърчават дисрегулация на клетъчния цикъл и туморогенеза (циклин D1) ( Shahid et al., 2022 ) и на ангиогенни фактори, които насърчават туморния растеж ( Hsu et al., 2009 ).

     G. lucidum, във връзка със своите фенолни съединения, тритерпени, полизахариди и пептиди, проявява висока антиоксидантна биологична активност ( Jiang et al., 2012 ; Kao et al., 2012 ; Dong et al., 2019 ; Jeong and Park, 2020 ; Zheng et al., 2020 г. ). Доказано е, че консумацията на обогатени с антиоксиданти храни предпазва от рак и други хронични заболявания ( Abdullah et al., 2012 ). Това обаче не е изрично доказано за антиоксиданти от G. lucidum . Следователно са необходими допълнителни изследвания за изясняване на ефекта на антиоксидантите от G. lucidum върху имунната система на гостоприемника.

     G. lucidum също е описан, като обещаващ източник на антимикробни молекули, особено полизахариди, срещу различни вирусни ( AL-jumaili et al., 2020 ; Cheng et al., 2021 ), бактериални ( Radhika, 2021 ) и гъбични патогени ( Wang and Ng , 2006 г.; Янг и др., 2022 г. ). Научните изследвания, изследващи антивирусната активност, са проведени главно върху животни.

Zhu и др. (2017) изследват противогрипния ефект на горещ воден екстракт от G. lucidumпри заразени мишки и ефектът е много ограничен. Следователно са необходими допълнителни проучвания за потвърждаване и подобряване на функционалната употреба на тази гъба срещу грип. NS2B-NS3pro на вируса на денга наскоро беше идентифициран като идеална цел за разработването на нови лекарства против денга.

Съобщава се, че ганодерма нонтриол от G. lucidum , мощен биоактивен тритерпеноид, инхибира DENV-NS3pro въз основа на in vitro проучвания. С по-нататъшни проучвания ганодерма нонтриолът може да действа като лекарство срещу DENV вируса ( Bharadwaj et al., 2019). Освен това, ланоста-7,9(11),24-триен-3-он, 15; 26-дихидрокси и ганодеровата киселина Y също са описани като активни срещу EV71 инфекции. Показано е, че и двете съединения значително инхибират репликацията на вирусна РНК (vRNA) на EV71 чрез блокиране на премахването на покритието на EV71. Следователно и двете биха могли да бъдат два обещаващи агента за контрол и лечение на EV71 инфекции ( Zhang et al., 2014 ).

Съществува и идея за използване на G. lucidum при лечението на новия коронавирус. β-глюканите подобряват PRR сигнализирането. Това развива защитни възпалителни реакции, които предотвратяват инфекции от патогени, включително инфекции от коронавируси. Следователно, след допълнителни проучвания, G. lucidum може да се използва при лечението на инфекции с COVID -19 ( AL-jumaili et al., 2020 г.).

В областта на невропротективния ефект. Има и проучвания, които потвърждават, че G. lucidum може да има положително влияние върху развитието на болестта на Алцхаймер ( Zhang et al., 2011 ).

     Голяма част от изследванията върху G. lucidum съобщават за положителни клинични резултати и потенциални терапевтични приложения. Поради цялата тази причина G. lucidum и неговите производни продукти все още се използват широко, като търговски продукти. Въпреки голямото му значение обаче, както ефикасността, така и безопасността на консумацията на G. lucidum не са достатъчно проучени. Неговата безопасност и потенциална токсичност за хората са слабо проучени. Едно проучване съобщава, че екстрактите от G. lucidum могат да бъдат токсични in vitro ( Hapuarachchi et al., 2018 ). Въпреки това, третирането със стрити на прах спори на G. lucidum дори причинява хепатотоксични ефекти ( Wanmuang et al., 2007).

      Като се има предвид популярността на гъбата, има спешна нужда от допълнителни изследвания, за да се получи цялостно разбиране на нейните биомеханизми в допълнение към многобройните in vitro и in vivo проучвания, които вече са докладвани. И съответно тяхната биотерапевтична приложимост. Методите, използвани за изолиране на активните съединения от G. lucidum, също трябва да бъдат разгледани.

     Полизахаридите се извличат основно с гореща вода, а тритерпеноидите с органични разтворители. Въпреки това, очевидно е нежелателно екстрактите да се извличат с опасни органични разтворители. Следователно scCO ₂екстракцията е обещаващ метод за получаване на тези съединения. За да се дешифрира биоактивната сила на тези съединения, тяхното правилно изолиране, пречистване и идентифициране е от решаващо значение. Необходими са допълнителни изследвания за подробно изследване на биоактивните съставки на G. lucidum . Това ще бъде полезно за по-нататъшното използване на тези съставки в клинични изпитвания и ще потвърди или отхвърли някои от резултатите от изследването.

Заключение

     Антиоксидантната, антимикробната, противогъбичната, противотуморната, антивирусната, противовъзпалителната и невропротективната активност на изолираните съединения от G. lucidum са обобщени в настоящия преглед.

     Към днешна дата проучванията върху биоактивните дейности на G. lucidumса се фокусирали върху две групи химикали: тритерпеноиди и полизахариди. От тритерпеноидите, ганодеровите киселини са показали, че са цитотоксични за различни ракови клетъчни линии (на гърдата, белия дроб, черния дроб, дебелото черво и др.) и следователно се смята, че са отговорни за антитуморната активност.

     В допълнение към ганодеровите киселини, GLP се свързват и с антитуморна активност, тъй като проявяват имуномодулаторна активност. Свойствата на полизахаридите вероятно са свързани главно с молекулното тегло, степента на разклоняване и водоразтворимостта на полизахаридите. През последните три десетилетия няколко GLP са извлечени чрез различни методи според тяхната структура. Най-често изолираните полизахариди от G. lucidumса α- или β-(1→3)-, (1→6)-глюкани и хетерополизахариди с различни захарни комбинации.

     Цялостното разбиране на хранителната и терапевтичната роля на екстрактите от G. lucidum е от съществено значение за разработването на нови лекарства и различни функционални храни. Все още са необходими допълнителни изследвания върху изолираните съединения на G. lucidum , като се фокусира върху специфични компоненти на биоактивните съединения. Тези характеризирани компоненти трябва да бъдат оценени чрез in vitro и in vivo проучвания, за да се определят точните количества за по-нататъшни клинични изследвания.

     Тъй като изолирани съединения от G. lucidumсъщо са показали, че са антивирусни и имуномодулиращи средства, това също може да бъде обещаващ потенциален източник за настоящата пандемия SARS-CoV-2. Новопридобитите знания и по-нататъшни проучвания могат да улеснят разработването на нови хранителни добавки и фармакологични формулировки от G. lucidum .

ВЪВЕДЕНИЕ

     Гъбата Рейши (Ganoderma lucidum) , ориенталска гъба има дълга история на употреба за насърчаване на здравето и дълголетието в Китай, Япония и други азиатски страни. Това е голяма, тъмна гъба с лъскава външност и дървесна текстура. Латинската дума lucidus означава „блестящ“ и се отнася до лакирания вид на повърхността на гъбата. В Китай Гъбата Рейши се нарича lingzhi, докато в Япония името на семейство Ganodermataceae е reishi или mannentake.

На китайски името lingzhi представлява комбинация от духовна сила и същност на безсмъртието и се счита за „билка на духовната сила“, символизираща успех, благополучие, божествена сила и дълголетие. Сред култивираните гъби G. lucidum е уникална с това, че нейната фармацевтична, а не хранителна стойност е от първостепенно значение.

Продуктите от Гъбата Рейши се предлагат в различни форми, като прахове, хранителни добавки и чай. Те се произвеждат от различни части на гъбата, включително мицел, спори и плодно тяло. Специфичните приложения и приписаните ползи за здравето на Гъбата Рейши включват контрол на нивата на кръвната захар, модулиране на имунната система, хепатопротекция, бактериостаза и др. Различните вярвания по отношение на ползите за здравето от Гъбата Рейши се основават до голяма степен на анекдотични доказателства, традиционна употреба и културни нрави. Въпреки това, скорошни доклади предоставят научна подкрепа на някои от древните твърдения за ползите за здравето от Гъбата Рейши.

ИСТОРИЯ: ГЪБА РЕЙШИ, КАТО ЛЕЧЕБНА ГЪБА

Гъбата Рейши е призната за лечебна гъба повече от 2000 години и нейните мощни ефекти са документирани в древни писмености ( Wasser 2005 ). Разпространението на изображения на Гъбата Рейши в изкуството започва през 1400 г. сл. н. е. и те се свързват с даоизма ( McMeekin 2005 ). Въпреки това изображенията на G. lucidum се простират отвъд религията и се появяват в картини, дърворезби, мебели и дори дамски аксесоари ( Wasser 2005 ). Първата книга, изцяло посветена на описанието на билките и тяхната лечебна стойност, е „ Шен Нонг Бен Као Дзин “, написана при династията Източна Хан в Китай (25-220 г. сл. Хр.). Тази книга е известна още като „Класика на Материя Медика“ или „Билкова класика на Шен-нонг“. Той описва ботанически, зоологични и минерални вещества и е съставен през втори век под псевдонима на Шен-нонг („свещеният фермер“; Жу, 1998 г. ). Книгата, която непрекъснато се актуализира и разширява, описва полезните ефекти на няколко гъби с позоваване на медицинската гъба G. lucidum ( Zhu, 1998 ; Upton 2000 ; Sanodiya et al. 2009 ). В допълнението към Classic of Materia Medica (502-536 г. сл. Хр.) и Ben Cao Gang Muот Li Shin-Zhen, която се счита за първата фармакопея в Китай (1590 г. сл. Хр.; династия Мин), на гъбата се приписват терапевтични свойства, като тонизиращи ефекти, повишаване на жизнената енергия, укрепване на сърдечната функция, увеличаване на паметта и забавяне на стареенето ефекти. Според Държавната фармакопея на Китайската народна република (2000) , Гъбата Рейши възстановява Qi, облекчава ума и облекчава кашлицата и астмата и се препоръчва при замаяност, безсъние, сърцебиене и задух.

Дивата гъба Рейши е рядък и в годините преди да бъде култивиран само благородниците са можели да си го позволят. Смятало се, че свещената гъба расте в дома на безсмъртните на „трите пътеки на блажените“ край бреговете на Китай ( McMeekin 2005 ). Въпреки това, репутацията й на панацея може да е била спечелена повече поради нередовното му разпространение, рядкост и употреба от богатите и привилегировани членове на китайското общество, отколкото от действителните му ефекти. Въпреки това видовете Ganoderma продължават да бъдат популярна традиционна медицина в Азия и употребата им нараства в целия свят ( Wachtel-Galor, Buswell et al. 2004 ; Lindequist, Niedermeyer и Jülich 2005 ).

ТАКСОНОМИЯ

Семейство Ganodermataceae описва полипорови базидиомицетни гъби, имащи базидиоспори с двойна стена ( Donk 1964 ). Общо 219 вида в рамките на семейството са причислени към род Ganoderma от което е Гъбата Рейши (W. Curt.: Fr.) P. Karsten е видовият тип ( Moncalvo 2000 ). Базидиокарпите от този род имат лакатна (блестяща) повърхност, която се свързва с наличието на дебелостенни пилоцистидии, вградени в извънклетъчна меланинова матрица ( Moncalvo 2000 ). Ganoderma видовете се срещат по целия свят с различни характеристики, като форма и цвят (червено, черно, синьо/зелено, бяло, жълто и лилаво) на плодното тяло, специфичност на гостоприемника и географски произход, се използват за идентифициране на индивида членове на вида ( Zhao and Zhang 1994 ; Woo et al. 1999 ; Upton 2000). За съжаление, морфологичните характеристики са обект на вариации, произтичащи например от разлики в култивирането в различни географски местоположения при различни климатични условия и естественото генетично развитие (напр. мутация, рекомбинация) на отделните видове. Следователно използването на макроскопични характеристики е довело до голям брой синоними и объркана, припокриваща се и неясна таксономия за тази гъба. Някои таксономисти също смятат, че макроморфологичните характеристики са с ограничена стойност при идентифицирането на видовете Гъба Рейши поради тяхната висока фенотипна пластичност ( Ryvarden 1994 ; Zhao and Zhang 1994 ). По-надеждни морфологични характеристики за Гъбата Рейши се смята, че видовете включват формата и размера на спорите, контекстния цвят и консистенцията и микроанатомията на пилеарната кора. Производството и формата на хламидоспори, ензимните изследвания и в по-малка степен диапазонът и оптимумите на температурите на растеж също са използвани за диференциране на морфологично подобни видове ( Gottlieb, Saidman и Wright 1998 ; Moncalvo 2000 ; Saltarelli et al. 2009 ). Биохимични, генетични и молекулярни подходи също са използвани в таксономията на видовете Рейши . Молекулярно базирани методологии, приети за идентифициране на видовете Рейши , включват рекомбинантно (rDNA) секвениране ( Moncalvo et al. 1995 ; Gottlieb, Ferref и Wright 2000 ).), произволна амплифицирана полиморфна ДНК-PCR (RAPD; PCR означава полимеразна верижна реакция), вътрешни транскрибирани спейсърни (ITS) последователности ( Hseu et al. 1996 ), свързан със последователността амплифициран полиморфизъм (SRAP; Sun et al. 2006 ), ентеробактериални повтарящи се междугенни консенсусни елементи (ERIC) и усилен полиморфизъм на дължината на фрагмента (AFLP; Zheng et al. 2009 ). Други подходи към проблема с таксономията на Гъбата Рейши включват недеструктивни близки инфрачервени (NIR) методи, комбинирани с хемометрия ( Chen et al. 2008 ), базирана на ядрено-магнитен резонанс (NMR) метаболомика ( Wen et al. 2010 ) и високоефективна течност хроматография (HPLC) за генериране на химически отпечатъци (Su и др. 2001 г.; Чен и др. 2008 г .; Shi, Zhang et al. 2008 г .; Чен и др. 2010 г. ).

КУЛТИВИРАНЕ, ГЛОБАЛНА УПОТРЕБА И ПРОИЗВОДСТВО НА ПРОДУКТИ

Поради неравномерното й разпространение в дивата природа и нарастващото търсене на Гъбата Рейши, като лечебна билка, бяха направени опити за култивиране ( Chang and Buswell 2008 ). Различните членове на рода Ganoderma се нуждаят от различни условия за растеж и култивиране ( Mayzumi, Okamoto и Mizuno 1997 ). Освен това различни видове са предпочитани в различни географски региони. Например в Южен Китай черният G. lucidum е популярен, докато червената Гъбата Рейши е предпочитан в Япония. G. lucidum вирее при горещи и влажни условия и много диви сортове се срещат в субтропичните райони на Ориента. От началото на 1970 г. отглеждането на G. lucidum се превърна в основен източник на гъбата. Изкуственото култивиране е постигнато с помощта на субстрати като зърно, дървени стърготини, дървени трупи ( Chang and Buswell 1999 ; Wasser 2005 ; Boh et al. 2007 ) и остатъци от корк ( Riu, Roig и Sancho 1997 ).

Тъй като са необходими няколко месеца за култивиране на плодното тяло, продуктите на основата на мицел и култивиран бульон придобиха по-голямо значение поради изискванията за засилен контрол на качеството и целогодишно производство ( Sanodiya et al. 2009). Процесите и различните параметри на растеж (напр. температура, рН), включени в потопената мицелна култура, могат лесно да бъдат стандартизирани при контролирани условия, а пречистването и друга обработка надолу по веригата на активни компоненти като полизахариди, освободени в културалната среда, обикновено включват относително прости процедури. Съобщава се също, че различни условия на култура и състав на средата силно влияят върху растежа на мицела и производството на биополимери (напр. полизахариди), които се екструдират от клетката (екзополизахариди [EPS]; Mayzumi, Okamoto и Mizuno 1997 ; Chang and Buswell 1999 ; Habijanic и Berovic 2000 ; Fang и Zhong 2002 ; Boh et al.2007 ;Санодия и др. 2009 г. ). Например, Yang и Liau (1998) съобщават, че производството на полизахариди от отгледан във ферментатор мицел на Гъбата Рейши е оптимално при 30°C–35°C и рН 4–4,5, а добавянето на добавки като мастни киселини е установено е, че ускорява растежа на мицела и производството на биоактивни компоненти. В потопена култура е доказано, че оптималното pH за клетъчен растеж е по-ниско от това за образуване на EPS. Двустепенна стратегия за контрол на pH, разработена за максимизиране на мицелната биомаса и производството на EPS, разкри, че рН на културата има значителен ефект върху добива на EPS, химичния състав и молекулното тегло и морфологията на мицела ( Kim, Park, and Yun 2006).). Продуктивната мицелна морфологична форма за производството на EPS е диспергирана пелета (контролирано рН изместване от 3,0 до 6,0), а не компактна пелета с плътна сърцевина (рН се поддържа на 4,5) или подобна на перце пелета (контролирано рН изместване от 6,0 до 3,0). Бяха получени три различни полизахарида при всяко pH условие и техните молекулни тегла и химически състав бяха значително различни ( Kim, Park, and Yun 2006 ). Съвсем наскоро беше разработена нова тристепенна стратегия за светлинно облъчване в потопени култури на Гъбата Рейши за ефективно производство на полизахариди и един от тритерпеновите компоненти, ганодерова киселина ( Zhang and Tang 2008 ).

Преди десет години повече от 90 марки продукти от Гъбата Рейши бяха регистрирани и пуснати на пазара в международен план ( Lin 2000 ). Потреблението в световен мащаб сега се оценява на няколко хиляди тона, а пазарът расте бързо. Въпреки, че няма наскоро публикувани данни, отнасящи се до общата световна пазарна стойност на продуктите от Гъбата Рейши, през 1995 г. общата прогнозна годишна пазарна стойност, дадена от различни търговски източници, е 1628 милиона щатски долара ( Chang and Buswell 1999 ). В момента на пазара се предлагат множество продукти, приготвени от различни части на гъбата ( Chang and Buswell 2008). От гледна точка на производството, най-простият тип се състои от непокътнати плодни тела, смлени на прах и след това обработени до форма на капсула или таблетка. Други „неекстрахирани“ продукти се приготвят от следните три източника:

1. изсушен и прахообразен мицел, събран от потопени течни култури, отглеждани във ферментационни резервоари;
2. изсушени и прахообразни комбинации от субстрат, мицел и зачатъци на гъби, след инокулация и инкубация на полутвърда среда с гъбичен мицел;
3. непокътнати гъбични спори или спори, които са били счупени с механични средства или стените на спорите са били отстранени.

Въпреки че препаратите от спори са изследвани и насърчавани енергично през последните години, всички добавени медицински ефекти, дължащи се на отстраняването или счупването на стените на спорите, което представлява допълнителна и често скъпа стъпка в производствения процес, все още са спорни. Други продукти се приготвят с материали (напр. полизахариди, тритерпени), извлечени, обикновено с гореща вода или етанол, от плодни тела или мицели, събрани от потопени течни култури и след това се изпаряват до сухо и се таблицират/капсулират или отделно, или интегрирани заедно в определени пропорции. Приемането на суперкритичен флуид CO₂ технологии за екстракция разшириха спектъра на извлечените вещества поради ниската температура, необходима по време на обработката. Няколко други продукта са приготвени като бинарни, тройни или по-сложни смеси от прахообразна ганодерма и други гъби (напр. Lentinula edodes, Agaricus brasiliensis, Grifola frondosa, Pleurotus spp. и Flammulina velutipes ) и дори с други лечебни билки (напр. спирулина прах или зърна цветен прашец).

Тази статия е с много съкращения, поради факта, че е написана на високо професионален академичен език. Извадили сме най-важното от оригинала и сме се постарали да Ви предадем информацията на по-разбираем език. В края на статията има линк към оригиналната публикация, която е от Националната Медицинска Библиотека на САЩ.

Въведение

     Имунната система е една от най-сложните биологични системи в тялото. Това е многостранна и сложна мрежа от специализирани органи, клетки, протеини и химикали и играе съществена роля в осигуряването на защита срещу различни патогени (като бактерии, вируси и гъбички) и ракови клетки ( Carr and Maggini, 2017 ). . Добре известно е, че имунитетът на гостоприемника се състои от вроден (неспецифичен) и адаптивен (специфичен) имунитет ( Орловски и Краус, 2015 ; Никълсън, 2016 ).

     Дисфункцията на имунната система прави организма чувствителен към патогени, което може да доведе до развитие на заболявания, като алергични заболявания, ревматоиден артрит и възпалителни заболявания на червата ( Williams et al., 2017b ; Ding et al., 2018 ; García et al. , 2020 г. ). Тъй като имунитетът е основен за здравето на гостоприемника и играе важна роля в предотвратяването на заболявания, бяха положени повече изследователски усилия за подобряване на имунната функция.

     Понастоящем клиничното приложение на имуномодулаторите включва главно имунни адюванти, като алуминиев хидроксид, адювант на Freund и адюванти на албумин ( Yu et al., 2016 ;Cronkite и Strutt, 2018 г. ). Въпреки това се съобщава, че тези адюванти причиняват локална стимулация, увреждане на тъканите и карциногенеза. Освен това, нито алуминиевият хидроксид, нито адювантът на Freund могат да индуцират силен клетъчен имунен отговор ( Chen et al., 2019 ).

     Въпреки, че адювантите с албумин наскоро се използват, като основна стратегия за лечение за подобряване на имунната функция на индивидите, тяхното приложение е ограничено от високата им цена и странични ефекти ( Chen and Zhan, 2019 ). Следователно е необходимо да се изследват естествени, по-безопасни и по-ефективни адюванти, които могат да подобрят функцията на имунната система чрез активиране на имунните клетки и чрез модулиране на имунните молекули.

Полизахариди

     Полизахаридите са клас естествени макромолекули, състоящи се от гликозидно свързани въглехидратни мономери ( Ferreira et al., 2015 ). Известно е, че полизахаридите, получени от естествени източници, проявяват различни биологични активности, включително имунорегулаторни, противотуморни и противовъзпалителни дейности ( Liu M. et al., 2018 ; Meng et al., 2018 ). Действително имуноукрепващите ефекти на полизахаридите са привлекли значително внимание през последните години поради тяхната ниска токсичност и малко странични ефекти ( Huang et al., 2020 ).

     Напоследък беше доказано, че полизахаридите притежават имуностимулиращи ефекти in vitro и in vivoкакто се вижда от насърчаването на развитието на имунните органи и секрецията на свързани с имунитета молекули. Освен това, докато полизахаридите могат да насърчат активирането на антиген-специфичната имунна система, те могат също така да подобрят вродените имунни функции на тялото, което ги прави идеален потенциален адювант ( Sun BN et al., 2018 ).

     Например, екстрахираните полизахариди от листата на черница ( Morus alba L.) (MLP) показват забележителен потенциал за подобряване на имунитета. По-конкретно, MLP може значително да подобри скоростта на трансформация на далачните лимфоцити и цитокини и по-специално да повиши тимусния индекс ( Xue et al., 2015 ). Наскоро Chen et al. изследват ефектите на усилване на имунитета на MLP in vitro и демонстрират, че при концентрации от 125 и 250 μg/ml MLP, пролиферацията на В и Т лимфоцитите на далака се стимулира в сравнение с контролните лечения ( р <0,05).

     Полизахаридите могат да упражняват своята имунна активност чрез активиране на имунните клетки. Поради сложната структура на полизахаридите, те са по-малко разтворими във вода, което се отразява на тяхната биологична активност. Структурната модификация на полизахаридите може да подобри тяхната биологична активност и да помогне при определяне на връзката между тяхната структура и имунната функция.