2021 октомври; 26(20): 6249.
Публикувано онлайн на 15 октомври 2021 г. doi: 10.3390/molecules26206249
PMCID: PMC8540791
PMID: 34684830
Gynostemma pentaphyllum, Makino (GP), наричан още Джиаогилан на китайски, е бил известен на хората с функцията си както в здравеопазването, така и в лечението на болести. Първоначално и традиционно GP е бил вид чай, консумиран от хората заради приятния му вкус и ефикасност при отслабване.
С течение на вековете GP става известен като нещо повече от чай. Досега редица биоактивни съединения, включително сапонини наричани още гипенозиди (GPS), полизахариди (GPP), флавоноиди и фитостероли бяха изолирани и идентифицирани в Джиаогулан, което предполагаше голямата медицинска стойност на този необичаен чай. Както in vivo, така и in vitro тестовете показват, че Джиаогулан притежава различни биологични активности, включително:
- противоракови,
- антиатерогенни,
- антидеменционни
- антипаркинсонови заболявания
и също така има
- липидорегулиращи ефекти,
- невропротективни,
- хепатопротективни
- хипогликемични свойства.
С по-нататъшното развитие и използване на Джиаогулан, изследванията върху химическите съставки и фармакологичните свойства се задълбочаваха всеки ден и постигнаха голям напредък. В този преглед бяха обобщени последните научни изследвания на биоактивните съединения, особено гипенозидите, и фармакологичната активност на Джиаогулан, което ще бъде доста полезно за практически приложения при лечението на човешки заболявания.
Въведение
Джиаогулан – Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino е увивно многогодишно тревисто растение от семейство Тиквови. Като добре известно ядливо и лечебно растение, GP има дълга история на приложение в ориенталската медицина от династията Мин [ 1 ]. Известната класическа книга на китайската материална медицина, Compendium of Materia Medica , за първи път записва употребата и лечебния ефект на Джиаогулан (GP) [ 2 ].
През 1986 г. Джиаогулан е включен в списъка на Министерството на науката и технологиите като първото „ценно китайско лекарство“, разработено в „Програмата Spark“. Поради широката си биологична активност, Джиаогулан (GP) беше включен в списъка на функционалните храни от Министерството на общественото здраве на Китай на 5 март 2002 г.
В момента продукти, съдържащи Джиаогулан (GP), се продават в много азиатски страни и САЩ [ 3 ]. През последните години GP привлече голямо внимание поради широката си биологична активност с минимална фармакологична токсичност [ 4 ].
Джиаогулан е бил използван за лечение на различни заболявания, като хиперлипидемия, хипергликемия, рак и т.н., както е показано в Фигура 1. За извършване на цялостен преглед беше получена голяма част от литературата за общопрактикуващите лекари чрез търсене в базите данни PubMed и Китайската национална инфраструктура на знанията (CNKI).
В тази статия е представен напредъкът на изследванията върху химичните съставки и фармакологичните свойства на Джиаогулан, които биха могли да осигурят справка за по-нататъшното му развитие.
Основните активни компоненти и фармакологично действие на Джиаогулан.
Химични съставки
Фитохимичните изследвания разкриха, че химическите съставки в Джиаогулан включват GPS, GPP, флавоноиди, фитостероли, аминокиселини и неорганични елементи и т.н Фигура 1). Следва подробна информация за основните съставки на GP.
Гипенозиди
Смята се, че гипенозидите, изолирани от Джиаогулан, са основните активни съставки, отговорни за неговите различни биологични активности и докладвани клинични ефекти.
През 1976 г. сапонините от Дамаранов тип от GP са изолирани от японски учени за първи път [ 5 ]. До 2017 г. са докладвани почти 201 гипенозиди от дамаранов тип в GP [ 6 ]. От 2017 г. са изолирани и идентифицирани 47 нови гипенозиди от дамаранов тип, структурите са показани в Фигура 2, осем от които съответстват съответно на гинзенозиди Rb1, Rb3, F2, Rg3, Rc, Rd, малонил-Rb1 и малонил-Rd. Тези гинзенозиди съставляват около 25% от общите гипенозиди в растението и GP е първото растение, съдържащо сапонини от женшен извън семейство Araliaceae. Поради това GP е възхваляван като „южен женшен“ [ 2 ]. В допълнение, два сапонина от кукурбитанов тип са открити в GP [ 7 , 8 ] и техните структури са показани в Фигура 3.
Структури на нови сапонини от дамаранов тип.
Структури на два сапонина от кукурбитанов тип.
Полизахариди, флавоноиди, стероли, аминокиселини и неорганични елементи
Досега от Джиаогулан са изолирани полизахариди с различни монозахаридни съставки и химични структури. Молекулното тегло, монозахаридният състав и химичните структури могат да бъдат повлияни от двете различни техники за екстракция/пречистване [ 9 ].
Полизахаридите се намират главно в стъблата и листата на GP [ 10 ]. Ма и др. [ 11 ] определят съдържанието на полизахарид в различни части на GP и резултатите показват, че съдържанието на полизахарид в листата (1,78 ± 0,60) % е по-високо, отколкото в стъблата (0,84 ± 0,23) %. Полизахаридите на Джиаогулан (GPP) не показва почти никакви токсични странични ефекти върху човешкото тяло, но има широки перспективи за приложение в профилактиката и лечението на различни заболявания.
Въпреки че флавоноидите са вторични метаболити в царството на лечебните билки, има малко доклади за флавоноидите на GP. Досега са докладвани повече от 10 вида флавоноиди. Линг и др. [ 12 ] изследват изчерпателните химични профили на GP за първи път с помощта на HPLC-ESI-QTOF-MS и са идентифицирани седем флавоноидни гликозида.
От 1986 г. до 2020 г. около осемнадесет стероли са изолирани от Джиаогулан (GP). Проучванията показват, че GP съдържа 18 вида аминокиселини, включително осем вида незаменими аминокиселини [ 13 ]. Съдържанието на аминокиселини в GP обаче варира от място на място. Освен това GP съдържа 23 вида неорганични елементи, сред които 13 вида микроелементи и пет вида основни елементи са от съществено значение за човешкото тяло [ 13 ].
Повече за сапонините, флавоноидите и полизахаридите можете да прочетете в нашите статии:
Фармакологични свойства на GP
Противораковите механизми на GP ↑ означават регулиране нагоре, ⊥ означава регулиране надолу.
Таблица 1
Противораково действие на GP.
NF-kB, ядрен фактор-капа B; СОХ-2, циклооксигеназа-2; ERK, извънклетъчна сигнал-регулирана киназа; SOS, Sevenless хомолог; uPA, плазминогенен активатор от тип урокиназа; FAK, Фокална адхезионна киназа; PCNA, ядрен антиген на пролифериращи клетки; PARP, Поли ADP-рибоза полимераза; DFF45, фактор на разграждане на ДНК 45 KD; ER, ендоплазмен ретикулум; HIF-1α, Хипоксия-индуцируем фактор-1α; Oria1, активиран с освобождаване на калций калциев канал протеин 1; STIM1, стромална взаимодействаща молекула 1; SOC, Ca 2+ канал , управляван от магазина ; SERCA, Sarco/ендоплазмен ретикулум-Ca 2+ -ATPase; CTL, цитотоксични Т лимфоцити; ERCC6L, Ексцизионно възстановяване кръстосано допълване група 6 като; BID, BH3-взаимодействащ домейн; ATF-4, Активиращ транскрипционен фактор 4; GRP78, Глюкозо-регулиран протеин 78 KD; CDK, циклин-зависими кинази; E2F1, E2F транскрипционен фактор 1; IL, интерлевкин; TNF, фактор на туморна некроза; IFN, интерферон; IP3R, инозитол трифосфатен рецептор; FLIP, FLICE инхибиторен протеин; MAPK, митоген-активирана протеин киназа; Chk2, Checkpoint киназа 2; AIF, фактор, предизвикващ апоптоза; CDC25A, протеин 25A от цикъла на клетъчно делене; XIAP, Х-свързан инхибитор на апоптозен протеин; TRAIL, TNF-свързан индуциращ апоптоза лиганд; GADD153, спиране на растежа и предизвикано увреждане на ДНК 153; GTP, гуанозин трифосфат.
Имунна модулация
Туморите са тясно свързани със състоянието на имунната система на организма и укрепването на имунната функция играе важна роля при лечението на тумори. Полизахаридите на Джиаогулан (GPP) (50 и 100 mg/kg за 12 дни, ig) има инхибиторен ефект върху туморния растеж при мишки, носещи стомашен тумор с предстомашен карцином (MFC), за които качеството на тумора на GPP групата е значително намалено.
Освен това, GPP може ефективно да предотврати атрофията на имунния орган и хипофункцията на мишки, носещи стомашен тумор на MFC, което предполага, че антитуморният ефект на Полизахаридите на Джиаогулан (GPP) е тясно свързан с имунното усилване [ 38 ].
Liu и др. изследва ефекта на сапонините от Джиаогулан (GPS) върху растежа на тумора при мишки, носещи тумор, и резултатите показват, че растежът на тумора се инхибира от интраперитонеалното инжектиране на 10-40 mg/kg GPS, а 20 mg/kg Сапонините в Джиаогулан (GPS) упражнява най-силното инхибиране ефект. В допълнение, броят на лимфоцитите на далака е увеличен и активността на естествените клетки убийци (NK) е повишена [ 39 ].
Проучванията показват, че разтворимият Tim-3 играе важна роля в инхибирането на имунната защита при различни видове рак. Гипенозид XLIX (20 и 80 µg) може да намали имунното освобождаване на недребноклетъчен белодробен рак A549 клетки чрез насърчаване на съотношението stim-3/Tim-3 [ 40 ].
Индуциране на клетъчна апоптоза
Индуцирането на апоптоза е един от ефективните начини за лечение на тумор, който може да подобри възстановяването на пациенти с тумор. Ян и др. [ 30 ] оценяват цитотоксичността на Сапонините в Джиаогулан (GPS) в човешки колоректален рак SW-480 клетки и резултатите показват, че GPS (70-130 µg/mL) може да намали процента на жизнеспособни клетки и да увеличи пропускливостта на плазмената мембрана на SW-480 клетки в по начин, зависим от дозата и времето.
По-важното е, че реактивните кислородни видове (ROS) играят важна роля в индуцираната от GPS клетъчна токсичност и апоптоза. След лечението с GPS, нивото на вътреклетъчното ниво на ROS се повишава и се наблюдава фрагментация на ДНК и апоптотична морфология.
Liu и др. [ 41 ] изследва ефектите на Сапонините в Джиаогулан (GPS) върху бъбречно-клетъчния карцином (RCC) и неговия молекулярен механизъм за първи път. Проучванията стигат до заключението, че клетъчната жизнеспособност на 786-O и Caki-1, третирани с градиентна концентрация на GPS (0, 75, 150, 300, 600 µg/mL) за 24 часа, показва значително намаление. В допълнение, GPS индуцира апоптозата на RCC клетки чрез регулиране на сигналния път на фосфоинозитид 3-кинази/протеин киназа В/мишена на бозайник на рапамицин (PI3K/Akt/mTOR).
Инхибиране на клетъчната миграция
Смята се, че метастазите са едно от основните предизвикателства за успешно лечение на рак и превенция на рак. Сапонините в Джиаогулан (GPS) упражнява инхибиторен ефект върху клетъчната миграция in vitro по дозо-зависим начин. GPS може да предизвика колапс на микрофиламентната мрежа и да нарани формата на клетката и способността за миграция [ 30 ].
Освен това се съобщава, че дамулин В инхибира миграцията на човешки белодробен рак A549 и H1299 клетки чрез понижаване на производството на протеин на матриксната металопротеиназа-2 и -9 (ММР-2 и -9) [35 ] .
Регулиране на чревната микробиота
Понастоящем натрупването на доказателства показва, че целенасочената интервенция в състава на чревната микробиота е показала обнадеждаващи резултати в превенцията и лечението на рака.
Беше демонстрирано, че лечението със сапонините в Джиаогулан (GPS) значително засилва растежа на бактериите, произвеждащи късоверижни мастни киселини, които играят важна роля в поддържането на здравето на дебелото черво и понижава относителното изобилие на сулфат-редуциращи бактерии, за които е известно, че произвеждат сероводород и допринасят за увреждане на чревния епител или дори насърчават прогресията на рака при Apc Min/+ мишки. Следователно GPS упражнява превантивни ефекти срещу рака и има потенциала да бъде ново превантивно лекарство срещу колоректален рак [ 42 ].
Спиране на клетъчния цикъл
Гипенозид LI, гипенозиден мономер от Джиаогулан има мощен цитотоксичен ефект върху меланомните клетки чрез спиране на клетъчния цикъл в S фаза и инхибиране на пролиферацията на меланомни клетки чрез повишена регулация на miR-128-3p [ 14 ].
Проучванията показват, че Сапонините в Джиаогулан (GPS) може да индуцират задържане на G0/G1 в A549 клетки. Молекулярният механизъм на спиране на клетъчния цикъл е изследван чрез Western blotting, което показва, че циклин-зависимите инхибитори на протеин киназа като p16, p21, p27 и p53 протеини са съответно увеличени с нарастващото време на инкубация с GPS в клетките A549 [ 20 ].
Съобщава се, че флавоноидите, извлечени от GP, индуцират спиране на цикъла както при S, така и при G2/M фазите с едновременната модулирана експресия на клетъчните протеини циклин A, B, p53 и p2 и след това инхибират пролиферацията на A549 клетки от рак на белия дроб [ 43 ] .
Други
Все повече факти доказват, че стареенето е ефективен подход за потискане на тумора при лечението на рак. Гипенозид L може да инхибира пролиферацията на ракови клетки чрез индуциране на стареене. Хроничното приложение на химиотерапевтични лекарства довежда до резистентност на раковите клетки поради защитна автофагия. Въпреки това, гипенозид L може да направи раковите клетки по-чувствителни към химиотерапия, като цисплатин чрез нарушаване на защитната автофагия. Въз основа на това, гипенозид L може да бъде изследван като обещаващ агент за решаване на проблема с резистентността [ 16 ].
Токсичност върху нормалните клетки и раковите клетки
Проучванията показват, че Сапонините в Джиаогулан (GPS) са способни да упражняват различна алтернативна цитотоксичност в раковите и нормалните клетки. Гипенсапогенин Н, изолиран от хидролизата на общите сапонини на GP, показва мощни инхибиращи растежа ефекти върху туморните клетки. Той значително инхибира растежа на човешки ракови клетки на гърдата, като има предвид, че показва по-ниска токсичност за нормалните човешки гърдни епителни клетки от често използваните противоракови лекарства паклитаксел и 5-Fu [ 36 ].
Горният резултат е в съответствие с проучване, проведено за изследване на цитотоксичността на GPS върху нормални мононуклеарни клетки на периферната кръв [ 29 ]. В допълнение, различните ракови клетки проявяват различна чувствителност към фалшивия гипенозид. Цитотоксичните активности на гипсапогенин А, изолиран от киселинния хидролизат на общи сапонини срещу HepG2 и A549 клетки, бяха оценени и резултатите показаха, че IC50 стойностите на гипсапогенин А срещу HepG2 и A549 клетки бяха съответно 24,12 и 59,81 µM [44 ] .
Връзка между противораковата активност и структурата на Сапонините в Джиаогулан (GPS)
Противораковата активност на GPS се свързва с неговата структура. Xing и др. [ 19 ] оценява цитотоксичните активности на няколко дамаранови сапонини (гипенозид L, гипенозид LI, гипенозид LVI и гипенозид XLVI) върху A549 клетки с гинзенозид, като положителна контрола чрез CCK-8 анализ и установи, че загубата на захар може да бъде свързана с засиленото инхибиране на пролиферацията на ракови клетки. След като свободният хидроксил в позиция С20 беше гликозилиран, противораковата активност беше изключително намалена. Както е показано в Фигура 5, стереоизомерите на гипенозид, гипенозид L (S конфигурация при C20) и гипенозид LI (R конфигурация при C20), и двата със свободни хидроксилни групи в позиция C20, показват по-силна активност със стойности на IC50 съответно от 29,38 ± 2,52 µM и 21,36 ± 0,78 µM спрямо A549 клетки в сравнение с гипенозид LVI и гипенозид XLVI, гликозилирани в позиция C20.
Cui и др. [ 45 ] оценяват цитотоксичните активности на дамулин Е и дамулин F (структурите им са показани в Фигура 5) срещу А549 клетки и показа, че след инкубиране в продължение на 24 часа, в сравнение с положителната контрола (гинзенозид Rg3), дамулин F показва по-силна цитотоксична активност срещу клетки А549 с IC50 стойност от 19,8 ± 0,4 µM, докато дамулин Е изглежда има по-слаба активност с IC50 стойност от 38.9 ± 0.6 µM.
Следователно сапонините с двойна връзка в C20 (21) показват по-силна активност от сапонините с двойна връзка в C20 (22). Въпреки това, някои проучвания [ 44 , 46 , 47 , 48 ] не споменават стойността на IC50 или положителната контрола и цитотоксичните активности не могат да бъдат сравнени, така че връзката на структурата и дейностите се нуждае от допълнително изследване.
Връзка между противораковата активност и структурата на сапонините от Джиаогулан.
Антиатерогенен ефект
Натрупаните доказателства показват, че Джиаогулан може да бъде разработен, като потенциален и обещаващ агент за лечение на атеросклероза (AS). Антиатерогенните механизми, които са свързани главно с намаляването на образуването на пенести клетки, възпалението, увреждането на ДНК и апоптозата на ендотелните клетки (ECs) и увеличаването на автофагията и холестеролния поток.
Антиатерогенен ефект на Джиаогулан ↓ означава възходяща регулация, ⊥ означава понижаваща регулация.
PPAR, пероксизомен пролифератор-активиран рецептор; LDL-C, липопротеинов холестерол с ниска плътност; TC, общ холестерол; HDL-C, липопротеинов холестерол с висока плътност; JNK, c-Jun N-терминална киназа; DRP-1, Dynamin-свързан протеин 1; Mfn2, митофузин 2; NOX4, никотинамид аденин динуклеотид фосфат-оксидаза 4; γH2AX, Фосфорилиране на хистон H2AX; NOS, азотен оксид синтаза; FOXO1, Forkhead Box O1; Cry, Crytochrome; OPA1, протеин на оптична атрофия 1; SOD, Супероксид дисмутаза; MDA, малондиалдехид; GSH-Px, глутатион пероксидаза; CAT, каталаза; LDL-C, липопротеинов холестерол с ниска плътност; ICAM-1, Междуклетъчна клетъчна адхезионна молекула-1; MCP-1, Моноцитен хемотаксичен протеин 1; SIRT1, Безшумен информационен регулатор 1; LC3, свързан с микротубули протеин 1 лека верига 3; Atg, ген, свързан с автофагия.
Възпалението възниква на различни етапи от прогресията на артеросклероза. Следователно, противовъзпалителната терапия се е превърнала във важна интервенция за забавяне на прогресията на заболяването.
Скорошни проучвания показват, че експресията на TLR4 и неговите низходящи сигнални молекули в аортната тъкан са инхибирани, след интервенция на Джиаогулан (80 и 160 mg /kg за 10 седмици, ig), като по този начин облекчава съдовото възпаление [ 61].
Проучванията показват, че фитоестрогените, съединения със структурни прилики с естрадиола, могат да се свържат слабо с естрогенните рецептори и да играят основна роля в превенцията и лечението на артеросклероза.
Гипенозид (GP-17), нов фитоестроген, има подобна структура на естрадиола и неговият антиатерогенен ефект на GP-17 е проверен in vivo и vitro. Лечението с Гипенозид GP-17 (50 mg/kg) значително намалява нивата на липидите в кръвта, повишава експресията на антиоксидантни ензими и намалява размера на атеросклеротичните лезии, като по този начин ефективно предотвратява прогресирането на атеросклерозата при мишки. Окисленият липопротеин с ниска плътност в патогенезата на атеросклерозата е изключително важен рисков фактор, който допринася за апоптозата на ендотела. Освен това, GP-17 е потвърден, като селективен ERα модулатор за лечение на атеросклероза [49 ].
Скорошни проучвания установиха, че автофагията е тясно свързана с атеросклероза и умерената автофагия може да попречи на макрофагите да се трансформират в пенести клетки, за да забавят появата и развитието на атеросклероза.
Проучванията показват, че Сапонините в Джиаогулан (GPS) (2,973 g/kg за 4 седмици) може да постигне облекчаване на образуването на атеросклеротични плака и предотвратяване на атеросклероза [ 53 ].
Липидо-регулиращ ефект
Ефект върху хиперлипидемия
Голям брой проучвания показват, че Джиаогулан има ефект на понижаване на липидите в кръвта и обикновено се използва заедно с други традиционни китайски лекарства или в комбинация със западни лекарства за лечение на хиперлипидемия.
Сапонините в Джиаогулан (GPS) е основният компонент, който играе важна роля за понижаване на нивата на липидите в кръвта.
Установено е, че структурата на ядрото на GPS е много подобна на тази на ендогенните жлъчни киселини, които могат да активират фарнезоидния X рецептор в черния дроб, като по този начин повишават ключови ензими в синтеза на жлъчни киселини, насърчавайки синтеза и секрецията на жлъчни киселини, насърчаване на липидния метаболизъм и понижаване на липидите в кръвта [ 64 ]
Проучванията показват, че Сапонините в Джиаогулан (GPS) може значително да понижи липидите в кръвта и когато се комбинира със симвастатин, ефектът от понижаване на нивата на липидите се подобрява, чрез потискане на повишената експресия на PCSK9 и намаляване на разграждането на LDLR.
Ефект против затлъстяване
Все повече и повече доказателства показват, че Джиаогулан също притежава мощен ефект срещу затлъстяването.
Екстрактът от Джиаогулан (GPE) (300 mg/kg) с много по-високо съдържание на гипенозид, гипенозид LI и гинзенозид Rg3 показва по-силен ефект срещу затлъстяване. Когато се дава GPE, нарастването на телесното тегло, мастната маса, бялата мастна тъкан и хипертрофията на адипоцитите се потискат, а нивата на серумните триглицериди, общия холестерол и липопротеиновия холестерол с ниска плътност са по-ниски от тези при диета с високо съдържание на мазнини група.
Наскоро беше проведено двойно-сляпо, рандомизирано клинично изпитване с продължителност на лечението от 16 седмици, за да се оцени ефикасността и безопасността на налична в търговската мрежа билкова добавка под формата на капсула, съдържаща Екстракт от Джиаогулан (GPE), за подобряване на телесния състав при мъже и жени с наднормено тегло.
Проучванията показват, че GPE (450 mg/ден) е в състояние да промени мастната маса и разпределението на мазнините при мъже и жени с наднормено тегло и затлъстяване в сравнение с плацебо. След 16 седмици лечение се наблюдава значително намаляване на общото телесно тегло и общата мастна маса. Имаше значителна разлика между мъжете и жените. Мъжете имат значително намаление на висцералната мазнина, а жените имат значително намаление на гиноидната мазнина [ 74 ].]. Доказано е, че диета с високо съдържание на мазнини може да доведе до промени в чревната микробиота, което може допълнително да допринесе за затлъстяването.
Лечението със Сапонините в Джиаогулан (GPS) (100 и 300 mg/kg) значително намалява съотношението на Firmicutes към Bacteroidetes съответно с 20% и 58,6% и увеличава изобилието на Akkermansia muciniphila в чревната микробиота, като по този начин предотвратява развитието на затлъстяването [ 72 ]. В момента приложението на GPS е основно за вътрешна употреба. GPS има очевиден липидо-понижаващ ефект и при външна употреба, което може да отговори на различни нужди, насочени към неравномерното разпределение на мазнините в тялото [ 75 ].
Когато се разглеждат тези констатации заедно, Джиаогулан се очертава, като обещаваща билка, използвана срещу хиперлипидемия и затлъстяване.
Невропротективен ефект
Ефект върху болестта на Алцхаймер
Болестта на Алцхаймер (AD) е често срещано дегенеративно неврологично заболяване, което се проявява главно в тежък спад на когнитивната функция и паметта. Характерните патологични промени на Болестта на Алцхаймер включват извънклетъчни сенилни плаки, образувани от отлагане на бета-амилоиден протеин (Aβ), неврофибриларни възли, образувани от хиперфосфорилиране на тау протеин, и загуба на неврони, придружена от пролиферация на глиални клетки. Понастоящем няма специфично лекарство за лечение и само симптоматично лечение и терапевтични средства за забавяне на прогресията на AD се прилагат на пациенти с AD.
Анормалното отлагане на Aβ е решаващ фактор, който задвижва патогенезата на AD, което е свързано с невровъзпаление, оксидативен стрес, клетъчна апоптоза и автофагия и др.
Сапонините в Джиаогулан (GPS) може да подобри способността за учене и памет при мишки с деменция. Лечението с 50 mg/L GPS в продължение на 24 часа може да отслаби Aβ-индуцираното възпаление, чрез намаляване на микроглиалното активиране и изместване на микроглиалното M1 към M2 състояние и процесът може да бъде медииран от супресори на цитокиново сигнализиране 1 (SOCS1) [ 78 ].].
Сапонините в Джиаогулан (GPS) също може да подобри когнитивната дисфункция и хроничното възпаление, причинено от инжектиране на липополизахарид в хипокампуса. Лечението с GPS (25, 50 и 100 mg/kg) за 21 дни значително намалява провъзпалителните медиатори, като нивата на IL-6, IL-1β и NF-κB в мозъка [ 79 ].
Доказано е, че фитоестрогените са защитни срещу Aβ-индуцирана невротоксичност и се считат за относително безопасно средство за лечение на Болестта на Алцхаймер. GP-17, като нов фитоестроген, изолиран от Джиаогулан, съобщава за неговия невропротективен ефект [ 82 , 83 ]. GP-17 проявява защитен ефект срещу Ар 25-35-индуцирана невротоксичност в индуцираната от нервния растежен фактор диференциация на PC12 клетки, включително оксидативен стрес, апоптоза и автофагична клетъчна смърт.
Повечето учени смятат, че увреждането на холинергичната система в мозъка е основният възможен механизъм за образуване на Болестта на Алцхаймер, като по този начин излагат „холинергичната хипотеза“. Холинергичните невротрансмитери са важни за нормалното учене и памет. Намаляването на холинергичната функция, особено в базалния преден мозък, може да доведе до намаляване на паметта и когнитивната функция с възрастта [ 84 , 85 ].
Ефект върху съдова деменция
Съдовата деменция (VD) е клиничен синдром, причинен от различни цереброваскуларни заболявания и характеризиращ се с когнитивни, учещи и паметови увреждания.
Съдовата деменция е втората най-разпространена деменция при възрастните хора след болестта на Алцхаймер. Със застаряването на населението на Китай, случаите на васкуларна деменция се увеличават всяка година. Голям брой проучвания показват, че увреждането на невроните или апоптозата се наблюдават в хипокампуса на съдовата деменция мишки, което може да бъде един от важните механизми на деменция.
Съобщава се, че Сапонините в Джиаогулан (GPS) значително подобрява ученето, спира увреждането на паметта и защитава невроните, чрез инхибиране на експресията на свързан с апоптозата протеин Р38 и каспаза-3 [ 86 , 87 ].].
В допълнение, ефектът на Сапонините в Джиаогулан (GPS) върху подобряването на когнитивната функция е тясно свързан с неговите антиоксидантни и противовъзпалителни дейности. Чрез лечение с GPS (100 и 200 mg/kg за 61 дни), окислителното увреждане на невроните е подобрено и активирането на възпалителни астроцити е намалено в кората и хипокампуса след хронична церебрална хипоперфузия [ 89 ].
Сапонините в Джиаогулан (GPS) имат терапевтичен потенциал за лечение на съдова деменция и може да служи, като потенциално ново средство против деменция.
Антипаркинсонова болест
Болестта на Паркинсон (PD) е хронично невродегенеративно заболяване, което се среща главно при пациенти на средна и напреднала възраст. Основната клинична проява включва брадикинезия, статичен тремор, дисфункция на автономните нерви и миотония. Към днешна дата голям брой проучвания са показали антипаркинсоновото свойство на Джиаогулан, както е показано в Таблица 3.
Проучвания върху патогенезата на Болестта на Паркинсон показват, че загубата на допаминергични неврони в мозъка на пациенти с PD е тясно свързана с оксидативния стрес [ 96 ].
В In vitro изследване, GPS защитава първично култивираните допаминергични неврони срещу окислително увреждане. Установено е, че предварителната обработка с GPS има по-силен защитен ефект от съвместната обработка или последващата обработка с GPS [ 91].
Няколко проучвания съобщават, че Джиаогулан може да подобри нежеланите ефекти, предизвикани от L-DOPA, и може да бъде разработен като полезен агент за адювантна терапия на Болестта на Паркинсон. Лечението с GPS (50 mg/kg) облекчава дефицитите на паметта, чрез увеличаване активирането на допаминергичната невронна система и модулиране на фосфорилирането [ 93 ].
Таблица 3
Антипаркинсонов ефект на Джиаогулан.
Проучвания върху патогенезата на Болестта на Паркинсон (PD) показват, че загубата на допаминергични неврони в мозъка на пациентите е тясно свързана с оксидативния стрес [ 96 ]. Индуцираното от 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин (МРТР) намаление на съдържанието на глутатион и активността на супероксид дисмутаза (SOD) в substantia nigra, което води до оксидативен стрес, загуба на нигрални допаминергични неврони и двигателна дисфункция , всички бяха отслабени чрез лечение с Сапонините в Джиаогулан (GPS) [ 90 ].
In vitro, Сапонините в Джиаогулан (GPS) защитава първично култивираните допаминергични неврони срещу окислително увреждане, предизвикано от 1-метил-4-фенилпиридиниев йон (MPP+). Установено е, че GPS предварителната обработка има по-силен защитен ефект от GPS съвместната обработка или последващата обработка [ 91 ].
L-3, 4-дихидроксифенилаланин (L-DOPA) е естественият прекурсор на допамин и е най-ефективната терапия за PD. Въпреки това, хроничното приложение на L-DOPA доведе до загуба на ефикасност на лекарството и необратими неблагоприятни ефекти, включително двигателни и немоторни дисфункции, както при пациенти с Болестта на Паркинсон (PD), така и при животински модели на PD [ 92 , 93 ].
Няколко проучвания съобщават, че Джиаогулам може да подобри нежеланите ефекти, предизвикани от L-DOPA, и може да бъде разработен като полезен агент за адювантна терапия на Болестта на Паркинсон (PD), получаващи дългосрочно лечение с L-DOPA. GPS (25 и 50 mg/kg) и Екстрактът от Джиаогулан (GPE) (50 mg/kg) могат ефективно да намалят развитието на дискинезия, предизвикана от L-DOPA, без да компрометират антипаркинсоновите ефекти на L-DOPA чрез намаляване на експресията на ΔFosB и фосфорилирането на ERK1/2 в 6-хидроксидопамин (6-OHDA)-лезиониран плъх модел на PD [ 92 ].
Проучванията показват, че увредените от MPTP мишки показват дефицити, свързани с усвояването на навици и пространствената памет, които допълнително се влошават от лечение с L-DOPA (25 mg/kg). Въпреки това, лечението с Сапонините в Джиаогулан (GPS) (50 mg/kg) облекчава дефицитите на паметта чрез увеличаване на активирането на допаминергичната невронна система и модулиране на фосфорилирането на N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептор-медиирана сигнална система [93 ] . В допълнение, Сапонините в Джиаогулан (GPS) (50 mg/kg) и Екстрактът от Джиаогулан (GPE) (50 mg/kg) подобряват симптомите на тревожни разстройства в MPTP-увредения модел на плъх на PD с или без лечение с L-DOPA [ 94 ].
Ефекти върху исхемично-реперфузионно (I/R) увреждане
Тъканно исхемично-реперфузионно увреждане е увреждането, причинено от прекомерни атаки на свободните радикали върху клетките в тъканите, след възстановяване на кръвния поток на базата на исхемия. Многобройни доказателства потвърждават, че сапонините и флавоноидите в Джиаогулан показват ефект на подобрение върху тъканно исхемично-реперфузионно увреждане, включително бъбречно, чернодробно и миокардно увреждане (както е показано в Таблица 4).
Доказано е, че генерирането на исхемично-реперфузионно увреждане е тясно свързано с възпаление, окислително увреждане и клетъчна апоптоза. Проучвания in vitro и in vivo показват, че ефектът на GPS върху исхемично-реперфузионно -индуцираното увреждане се дължи главно на неговата противовъзпалителна, антиоксидантна и антиапоптотична активност. Предварителното третиране с 50 mg/kg GP значително инхибира исхемично-реперфузионно индуцираната повишена регулация на концентрациите на серумен креатинин и уреен азот.
Освен това, предварителното лечение с Джиаогулан инхибира исхемично-реперфузионно индуцираното производство на провъзпалителни цитокини, оксидативно увреждане и апоптоза. При исхемично-реперфузионно увреждане на миокарда, доказано е, че Сапонините в Джиаогулан (GPS) намалява размера на инфаркта и облекчава уврежданията в сърдечната структура и функция, което е свързано със запазване на митохондриалната функция и намаляване на оксидативния стрес в миокардните клетки [ 98 ].
В допълнение, проучванията показват, че гипенозидът има силен капацитет да инхибира индуцираната от ER стрес кардиомиоцитна апоптоза. Тези проучвания показват, че ефектите на Сапонините в Джиаогулан (GPS) върху исхемично-реперфузионно нараняване могат да бъдат многостранни.
Хепатопротективни ефекти
Понастоящем многобройни проучвания показват, че Джиаогулан има силно защитно свойство за различни видове чернодробни увреждания (както е показано в Таблица 5).
Въглероден тетрахлорид – индуцирано чернодробно увреждане
Изследователите съобщават, че Полизахаридите на Джиаогулан (GPP) притежават защитен ефект срещу чернодробно увреждане при плъхове, причинено от въглероден тетрахлорид. Полизахаридите на Джиаогулан (GPP) може да стабилизира мембраната на чернодробните клетки, ефективно да предотврати изтичането на вещество в цитоплазмата и да намали нивото на серумната трансаминаза. Сапонините в Джиаогулан (GPS) показа мощен защитен ефект от въглероднния тетрахлорид, предизвикано от остро и хронично увреждане на черния дроб, което се дължи на способността му да улавя свободните радикали [ 104 , 105 ].
Освен това се съобщава, че Сапонините в Джиаогулан (GPS)също притежава антифибротичен потенциал при in vivo и vitro проучвания, индуцирана от CCl 4 чернодробна фиброза, което подкрепя неговата клинична употреба за облекчаване на прогресията на чернодробна фиброза. Сапонините в Джиаогулан (GPS) може да подобри колагенолитичната активност, да намали отлагането на колаген в черния дроб, да насърчи пролиферацията на чернодробните клетки и по този начин да потисне началото и да подобри възстановяването на чернодробна фиброза, индуцирана от въглеродния тетрахлорид при плъхове [ 104 ].
Увреждане на черния дроб, причинено от изтощение, предизвикано от физическо натоварване
Като цяло, екстремните физически натоварвания водят до генериране на голям брой свободни радикали и когато генерираните свободни радикали надхвърлят капацитета за почистване на антиокислителната защитна система на тялото, тялото е в състояние на оксидативен стрес и допълнително индуцира клетъчна апоптоза. Беше съобщено, че Полизахаридите на Джиаогулан (GPP) притежава защитни ефекти върху апоптозата на хепатоцитите, индуцирана от изтощение, чрез своите антиоксидантни и антиапоптотични дейности.
Алкохолно увреждане на черния дроб
Проучвания върху алкохолното чернодробно увреждане показват, че оксидативният стрес е един от най-важните механизми, който допълнително води до оксидативно увреждане и възпалителна реакция. Сапонините в Джиаогулан (GPS) упражнява защитния ефект върху алкохолното чернодробно увреждане чрез активиране на Nrf2 сигналния път за подобряване на нивото на антиоксидантната защитна система и инхибиране на ядреното транспониране на NF-κB за намаляване на възпалителния отговор [ 108 ].
Чернодробно увреждане, предизвикано от висок холин
Диетичното поглъщане на висок холин е силно свързано с увреждане на черния дроб от оксидативен стрес. Съобщава се, че Сапонините в Джиаогулан (GPS) упражнява значителна защита срещу увреждане на черния дроб от оксидативен стрес при мишки, третирани с високо холин [ 109 ].
Затлъстяване на черния дроб
Смята се, че Сапонините в Джиаогулан (GPS) е обещаващ агент за превенция на мастна чернодробна болест. Защитните ефекти на GPS върху мастното чернодробно заболяване са изследвани при плъхове, третирани с диета с високо съдържание на мазнини и холестерол и алкохол. Сапонините в Джиаогулан (GPS) може да предотврати чернодробна мастна дегенерация, чрез регулиране нагоре на експресията на PPAR-α в черния дроб, за да инхибира липидната пероксидация и апоптозата на хепатоцитите, като по този начин облекчава чернодробната стеатоза и митохондриалното увреждане и подобрява чернодробната функция [ 110 ]].
Съобщава се, че Джиаогулан има хепатопротективен ефект и върху неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD). Проучванията показват, че Джиаогулан може да облекчи NAFLD със следните механизми:
- намаляване на възпалителния отговор чрез регулиране на баланса на чернодробните клетки, намаляване на производството на провъзпалителни фактори и увеличаване на производството на противовъзпалителни фактори, така че за намаляване на възпалителния отговор на черния дроб и защита на чернодробната тъкан;
- намаляване на оксидативния стрес, което се доказва от повишената експресия на SIRT6 и фаза 2 на антиоксидантен ензим в чернодробните тъкани;
- структурни изменения на чревната микробиота [ 111, 112 , 113 ].
Хипогликемичен ефект
Захарният диабет е хронично метаболитно заболяване, причинено от генетични и екологични фактори от дълго време, превърнало се в третата категория заболявания, сериозно застрашаващи човешкото здраве.
Понастоящем съществуващите перорални хипогликемични лекарства, като метформин и сулфонилуреи, могат да причинят сериозни неблагоприятни ефекти [ 114 ]. Дългосрочната употреба на инсулин довежда до намалена чувствителност на инсулиновите рецептори на тялото, инсулинова резистентност и в крайна сметка влошава заболяването. Следователно е спешно да се търсят нови, безопасни и ефективни перорални хипогликемични лекарства.
През последните години природната медицина привлича все повече внимание поради дълготрайния си ефект и по-малко странични ефекти. Изследователите са постигнали голям напредък в търсенето на антидиабетни компоненти от източниците на традиционната китайска медицина, включително Джиаогулан. Понастоящем изследванията за борба с диабета се фокусират главно върху Сапонините в Джиаогулан (GPS), Полизахаридите на Джиаогулан (GPP) и сурови екстракти
Сапонините в Джиаогулан (GPS), като основна активна съставка, е докладвано за своите хипогликемични ефекти. Фанозид, нов сапонин от дамаранов тип с молекулна маса 914,5 Da, беше изолиран от етанолов екстракт и бяха идентифицирани четири стереоизомера, различаващи се в конфигурации на позиции 21 и 23, за всеки от които беше установено, че стимулира освобождаването на инсулин от изолирани островчета на панкреаса при мишки [ 122 ].
Гилонгипозид I, който беше идентифициран при скрининга на активните компоненти на Джиаогулан, беше различен от Phanoside и показа уникални способности да стимулира освобождаването на инсулин при високи нива на глюкоза, но ограничен ефект при ниска концентрация на глюкоза [ 124 ].
Проучванията in vitro показват [ 125], че Джиаогулан проявява по-силна инхибиторна α-глюкозидазна активност в сравнение с Акарбоза. Въз основа на това Джиаогулан може да се разработи, като ново антидиабетно лекарство, използвано за намаляване на кръвната глюкоза след хранене.
В сравнение с традиционните перорални хипогликемични лекарства, които нямат очевиден защитен ефект върху бъбреците, Сапонините в Джиаогулан (GPS) показва защитен ефект върху бъбреците, като същевременно понижава кръвната глюкоза, както и значително подобрява конгестията на бъбречните тубули и едема на епитела на бъбречните тубули при мишки с диабет [ 116 ].
Проучванията показват, че инсулиновата чувствителност при мишки с диабет, третирани с Сапонините в Джиаогулан (GPS) е подобрена чрез блокиране на NF-κB и намаляване на секрецията на възпалителни фактори. Въпреки това, Сапонините в Джиаогулан (GPS) няма влияние върху индуцираното от стрептозотоцин увреждане на островните клетки на мишки [ 128 ].
In vitro проучвания показват, че Полизахаридите на Джиаогулан (GPP) има силен инхибиторен ефект върху α-амилазата по дозо-зависим начин, който е еквивалентен на около 50% от инхибиторния ефект на акарбозата при същата концентрация [ 118 ].
Етаноловият екстракт от Джиаогулан, отглеждан в Хайнан, може значително да намали нивото на кръвната захар на мишки с хипергликемия, предизвикана от Алоксан. По-важното е, че може значително да инхибира повишаването на кръвната глюкоза, предизвикано от глюкозата, но не показва очевиден ефект върху кръвната глюкоза на нормални мишки [ 120 ].
Хуанг и др. [ 129] оцениха ефектите на различни компоненти на Джиаогулан върху биохимичните индекси на кръвта на мишки с хипергликемия и установиха, че както GPE, така и части от елуиране с 90% етанол чрез хроматография с макропореста смола могат да намалят кръвната глюкоза на мишки с диабет и да облекчат симптомите. Това е в съгласие с резултатите от клинично изпитване, проведено за оценка на антидиабетния ефект на чая Джиаогулан при пациенти с диабет тип 2, които не са приемали лекарства [ 130 , 131 ].].
Нещо повече, био сигурността на чая е доказана клинично, тъй като при изпитването не са наблюдавани хепатотоксичност и нефротоксичност или други неблагоприятни ефекти, като хипогликемия. В допълнение, антидиабетният ефект на Джиаогулан се свързва със стимулиране на освобождаването на инсулин от островчетата. Перорално лечение с воден екстракт от Джиаогулан (0,3 g/kg телесно тегло дневно) в продължение на две седмици при GK плъхове подобрява глюкозния толеранс и стимулира освобождаването на инсулин.
Други
В допълнение към горните значителни биологични активности, добавяме и повишаване активността на 3-те най-важни ендогенни антиоксиданти за човека – супероксид дисмутаза (SOD), каталаза (CAT) и глутатион пероксидаза (GPx), Джиаогулан също така притежава допълнителен ефект против стареене, анксиолитичен ефект, ефект против стомашна язва, ефект против умора, активност против агрегация на тромбоцитите, антидепресивен ефект, седативен и хипнотичен ефект, имуномодулиращ ефект, антивирусна активност, антимикробна активност и ефекти върху остеопороза и хиперурикемия, като е показано в Таблица 7.
Заключения и перспективи
Джиаогулан G. pentaphyllum (Thunb.) Makino е много обещаващ TCM, който привлече голямо внимание с широк спектър от мощни биоактивности, включително хипогликемични, противотуморни, хепатопротективни, невропротективни и т.н.
Като типично ядливо и лечебно растение Джиаогулан е разработен в областта на животинските фуражи за подобряване на качеството на месото и има доста добра пазарна перспектива. Въпреки това, Джиаогулан е широко разпространен и богат на природни ресурси.
Химическият състав на Джиаогулан не е проучен задълбочено. Повечето изследвания за неговите фармакологични свойства са ограничени само до Сапонините в Джиаогулан (GPS). Поради това са необходими по-нататъшни фармакологични изследвания на отделния гипенозид и флавоноиди, за да разширим нашето разбиране за фармакологичните свойства.
Друг важен въпрос е, че основният механизъм на биоактивността все още не е достатъчно проучен. В бъдеще трябва да се изследват новите технологии, за да се задълбочи нашето разбиране за Джиаогулан, което може да осигури основата за клинична употреба на лекарства и разработване на препарати.