Отрицателното влияние на оксидативния стрес върху здравословното дълголетие

Резюме

Въведение

     През изминалия век се наблюдава прогресивно увеличаване на продължителността на живота. В началото на 20 ^век средната продължителност на живота е била 48 години за мъжете и 51 години за жените. Повече от 100 години напредък е довел до очаквана продължителност на живота от 76 години за мъжете и 81 години за жените към 2017 г. ( Xu, Murphy et al. 2020 ). 

     На пръв поглед тези данни са обнадеждаващи, тъй като почти всеки желае да живее по-дълго. Въпреки това, удължената продължителност на живота носи със себе си тежестта на съпътстващи инвалидизиращи заболявания и съпътстваща заболеваемост, които ограничават придвижването и удоволствието от живота.

     Важно е да се признае, че повечето от тези заболявания са медиирани отчасти от повишен оксидативен стрес ( Beck 2000 , Cervantes Gracia, Llanas-Cornejo et al. 2017 , Guzik и Touyz 2017 , Butterfield и Halliwell 2019 , Goncalves и Romeiro 2019 , Hosseinabadi и Khanjani 2019 , Katerji, Filippova и др. 2019 , Gyuraszova, Gurecka и др. 2020 , Zhang, Li и др. 2020 ). Счита се, че оксидативният стрес е основен механизъм, ограничаващ дълголетието като цяло ( Finkel and Holbrook 2000 , Yoon, Yun et al. 2002 ) и по-специално ограничаващ здравословното дълголетие, което не е изследвано задълбочено. 

     Съответно, първата цел на този преглед е да се обсъди ролята на оксидативния стрес за ограничаване на здравословното дълголетие. Втората цел е да се обсъди степента, до която различните модели на дълголетие са защитени срещу свързаните инвалидизиращи заболявания на стареенето, например диабет и други метаболитни заболявания, затлъстяване, рак, неврологични разстройства, предизвикана от стареенето кардиомиопатия, сърдечен стрес, остеопороза, намалена толерантност към упражнения и повишена β-адренергична сигнализация.

Оксидативен стрес при стареене

     Оксидативният стрес уврежда здравословното стареене ( Szilard 1959 ) и съответно защитата срещу оксидативен стрес е общ механизъм, медииращ фенотипа, наблюдаван при животински модели на дълголетие (Таблица I).

     Реактивните кислородни видове (ROS) са главно страничен продукт от метаболизма на кислорода и производството на аденозин трифосфат (ATP). Когато ROS превишава антиоксидантния капацитет, както се случва при излагане на радиация, диета с високо съдържание на мазнини, захар, преработени храни, пушене на цигари, други тютюневи изделия, консумация на алкохол, определени лекарства, замърсяване, излагане на пестициди или индустриални химикали, те предизвикват оксидативен стрес, който е пряко свързано с развитието на много заболявания, които ограничават здравословното стареене ( Valko, Leibfritz et al. 2007 , Alfadda and Sallam 2012 ).

     Основен механизъм, чрез който оксидативният стрес причинява увреждане на тъканите, е чрез индуцирана от ROS апоптоза и некроза чрез отваряне на преходните пори на пропускливостта на митохондриалната мембрана и освобождаващи фактори, които ограничават клетъчното оцеляване, като цитохром c ( Wei and Lee 2002 ).

     За да поддържат клетъчно равновесие, клетките на бозайниците пречистват ROS до нетоксични форми чрез сложна антиоксидантна защитна система, която включва супероксид дисмутаза (SOD), каталаза (CAT) и глутатион пероксидаза (Gpx) (Wei and Lee 2002 , Valko, Leibfritz et al. 2007 , Alfadda и Sallam 2012 ).

     Прочетете нашите статии:

     3-те най-важни ендогенни антиоксиданта

     Как влияе чая от Джиаогулан върху производството на 3-те най-важни ендогенни антиоксиданта

 

     Няколко клетъчни/биохимични сигнални механизми медиират увеличаване на оксидативния стрес при стареене; един механизъм е намаляване на митохондриалната ефективност, което води до увеличено производство на ROS, за да се поддържа достатъчно производство на АТФ. Значението на митохондриите при стареенето произтича от тяхната особена чувствителност към увреждане на ДНК. По-голямата част от ДНК на организма се съхранява в ядрото на клетката, което поради своята мембрана е по-защитено от увреждане на ДНК от свободните радикали. Митохондриалната ДНК (mtDNA), разположена в митохондриите, няма защита, осигурена от нуклеозомите и механизмите за възстановяване на ДНК; което прави mtDNA силно податлива на увреждане, предизвикано от оксидант по време на стареене ( Mikhed, Daiber et al. 2015 ).

     ROS също играят жизненоважна роля в няколко физиологични функции като втори посредник и са критични за неутрофилната функция, нарушавайки защитата на гостоприемника срещу микроорганизми и във вродения имунен отговор. Неутрофилите експресират и освобождават цитокини, които от своя страна усилват възпалителните реакции в няколко други типа клетки ( Winterbourn, Kettle et al. 2016 ). Освен това, подобно на ROS, свободните радикали също водят до оксидативен стрес ( Lobo, Patil et al. 2010 ), а активността на ензимите за отстраняване на свободните радикали намалява с напредването на възрастта и допринася за неблагоприятните ефекти на оксидативния стрес с остаряването ( Inal , Kanbak et al. 2001 ).

Човешки модели на дълголетие, свързани със защита от оксидативен стрес

     Въпреки че има огромни предизвикателства пред провеждането на рандомизирано контролирано проучване за ефектите от ограничаването на калориите върху продължителността на човешкия живот, съществуващите проучвания предполагат, че ограничаването на калориите подобрява дълголетието на човека ( Trepanowski, Canale et al. 2011 , Ravussin, Redman et al. 2015 , Redman, Смит и др. 2018 г. ).

     Това се дължи до голяма степен на намаляването на приема на калории, което предпазва от затлъстяване и впоследствие намаляване на заболеваемостта и смъртността, свързани със затлъстяването. Ограничаването на калориите предпазва и от други заболявания и патологични процеси на стареене, които повишават заболеваемостта и смъртността, например сърдечно-съдови заболявания ( Meyer, Kovacs et al. 2006 , Hammer, Snel et al. 2008 , Riordan, Weiss et al. 2008 ), диабет и метаболитни заболявания ( Larson-Meyer, Heilbronn et al. 2006 , Weiss, Racette et al. 2006 , Ryan, Ortmeyer et al. 2012 ), възпаление ( Imayama, Ulrich et al. 2012 ) и рак ( Wei, Brandhorst et al. 2017 , Lope, Martín и др. 2019 г. , de Groot, Lugtenberg и др. 2020 г. ).

     Ограничаването на калориите намалява производството на ROS при здрави хора ( Redman, Smith et al. 2018 ). Дори при тези, които вече са с наднормено тегло, ограничаването на калориите е свързано с намаляване на маркерите за оксидативен стрес ( Buchowski, Hongu et al. 2012 ). Ограничаването на калориите също забавя скоростта на метаболизма ( Heilbronn, de Jonge et al. 2006 , Civitarese, Carling et al. 2007 ) и намалява оксидативното увреждане ( Heilbronn, de Jonge et al. 2006 , Buchowski, Hongu et al. 2012 , Redman, Smith et al. 2018 ) както при здрави, така и при индивиди с наднормено тегло.

     Въпреки това, в едно от проучванията при хора скоростта на метаболизма в покой значително намалява в групата с ограничаване на калориите след 12 месеца в сравнение с контролната група, но не се наблюдава разлика на 24 месеца между двете групи ( Ravussin, Redman et al. 2015 ). Повишената митохондриална биогенеза при здрави хора при ограничение на калориите е един механизъм за обяснение на намаления оксидативен стрес и намаленото увреждане на ДНК ( Civitarese, Carling et al. 2007 ).

     Тренировките с упражнения също удължават продължителността на живота, но подобрената производителност на упражненията не е характеристика на ограничаването на калориите ( Martin, Das et al. 2011 , Racette, Rochon et al. 2017 ). 

     Когато непоносимостта към упражнения се появи при по-възрастното население, нейната тежест се засилва от хронични заболявания, включително сърдечна недостатъчност ( Del Buono, Arena et al. 2019 ), диабет ( Poitras, Hudson et al. 2018 ), белодробни заболявания ( Vogiatzis и Zakynthinos 2012 ) и рак ( Jones, Eves et al. 2009 ), които всички споделят повишен оксидативен стрес като механизъм в тяхната патофизиология. Например, непоносимостта към упражнения при пациенти със сърдечна недостатъчност е свързана с повишен митохондриален ROS ( Shirakawa, Yokota et al. 2019 ), повишена плазмена липидна пероксидация ( Keith, Geranmayegan et al. 1998 , Sawyer 2011 ) и повишен плазмен малондиалдехид ( Nishiyama, Ikeda et al. 1998 ) и намалена активност на SOD ( Nishiyama, Ikeda et al. 1998 ). Връзката между упражненията и оксидативния стрес обаче е сложна. Интензивното упражнение може действително да увеличи оксидативния стрес ( Fisher-Wellman и Bloomer 2009 ), докато дългосрочното тренировъчно обучение намалява оксидативния стрес ( Liu, Yeo et al. 2000 , Elosua, Molina et al. 2003 , Vollaard, Shearman et al. 2005 ) чрез регулиране на антиоксидантни ензими като SOD, Gpx и глутатион редуктаза. Както беше отбелязано, упражненията също така стимулират клетъчното производство на ROS в мускулите, черния дроб и други органи; това се дължи на митохондриални източници на ROS като NADPH оксидаза или ксантин оксидаза и в крайна сметка води до по-ефективно производство на митохондриален АТФ ( Coggan, Spina et al. 1990 , Lanza, Short et al. 2008 , Gomez-Cabrera, Salvador-Pascual et al. 2015 , Bouzid, Filaire и др. 2018 )

Човешки модели на намалена продължителност на живота, свързани с повишен оксидативен стрес

     Може би най-убедителното доказателство за ролята на оксидативния стрес при стареенето е прогерията, уникално медицинско състояние, характеризиращо се с преждевременно стареене ( Sinha, Ghosh et al. 2014 ). 

     Тийнейджърите с това състояние често страдат от атеросклероза, кардиомиопатия, коронарна артериална болест и преждевременна смърт. Етиологията включва гена LMNA на хромозома 1q. Хромозома 1 е най-голямата човешка хромозома, а хромозома 1q е q-рамото на хромозома 1, която съдържа около 150 гена, един от тези гени е LMNA, който кодира преламин А. Преламин А в крайна сметка се превръща в ламин А, структурен протеин компонент на ядрената ламина, която стабилизира ядрената мембрана ( Elzeneini and Wickström 2017 ).   

     Патогенните варианти на LMNA причиняват дегенеративни разстройства, известни като ламинопатии. Прототипната ламинопатия е класическият синдром на прогерия на Hutchinson-Gilford (HGPS), който обикновено се нарича просто прогерия. Натрупването на окислени протеини, причиняващо увреждане на ДНК, е описано като причинен механизъм при това заболяване ( Berlett and Stadtman 1997 , Lattanzi, Marmiroli et al. 2012 ).

     Източниците на оксидативен стрес включват затлъстяване, диета с високо съдържание на мазнини или диети, богати на захар и преработени храни, излагане на радиация, пушене на цигари, други тютюневи изделия, консумация на алкохол, определени лекарства, замърсяване, излагане на пестициди или индустриални химикали и дори самия кислород.

     Допълнителният кислород може да бъде вреден и всъщност може да допринесе за повишена смъртност ( Girardis, Busani et al. 2016 , Chu, Kim et al. 2018 ). Изследванията както при хора, така и при животни показват, че високите концентрации на вдишван кислород могат да предизвикат белодробни усложнения, вариращи от лек инсулт на дихателните пътища като трахеобронхит до тежко увреждане на паренхима с дифузно алвеоларно увреждане, което е хистологично неразличимо от синдрома на остър респираторен дистрес ( Hedley-Whyte 1970 , Deneke и Fanburg 1980 , Davis, Rennard et al. 1983 ). Известно е също, че прекомерният допълнителен кислород причинява ретинопатия на недоносените, важна причина за тежко зрително увреждане в детството. Етиологията на ретинопатията при недоносени деца включва ниски серумни стойности на IGF-I ( Hellstrom, Perruzzi et al. 2001 ), което е свързано както с потискане на съдовия растеж, така и с пролиферативна ретинопатия при недоносени ( Hellstrom, Engstrom et al. 2003 ). Лечението на недоносени бебета с рекомбинантен човешки (rh) IGF-I може да предотврати ретинопатия при недоносени ( Hellström, Smith et al. 2013 ). 

      Метаболитният синдром е сериозно клинично състояние, съставено от съвкупност от кардиометаболитни рискови фактори, които включват затлъстяване, инсулинова резистентност, хипертония и дислипидемия, медиирани отчасти от повишен оксидативен стрес ( Roberts and Sindhu 2009 , Mahjoub and Masrour-Roudsari 2012 , Vona , Gambardella и др. 2019 г. ). Пациентите с метаболитен синдром имат повишено оксидативно увреждане с повишени нива на малондиалдехид при липидна пероксидация, протеинови карбонили и ксантиноксидазна активност и намалена антиоксидантна защита и понижени нива на антиоксиданти, напр. активност на супероксид дисмутаза, витамин А, витамин С и каротеноиди (Ford, Mokdad и др., 2003 г. , Palmieri, Grattagliano и др., 2006 г. , Armutcu, Ataymen и др., 2008 г. ). В допълнение, по-високи нива на окислени липопротеини с ниска плътност, карбонилиране на клетъчни протеини и активност на NADPH оксидаза, които предизвикват оксидативен стрес, са свързани с метаболитен синдром ( Holvoet, Lee et al. 2008 , Vona, Gambardella et al. 2019 ).

     Пушенето на цигари е друга причина за повишени ROS и намален антиоксидантен статус в тъканите и по подобен начин фините прахови частици в замърсения въздух също се свързват с повишени ROS и оксидативен стрес ( Lodovici and Bigagli 2011 , Jansen EHJM, Beekhof P et al. 2014 ). Според CDC очакваната продължителност на живота на пушачите е поне 10 години по-кратка от тази на непушачите ( Jha, Ramasundarahettige et al. 2013 , NCCDPHP 2014 ).

     Почти всички заболявания, които ограничават дълголетието и здравословното стареене, са свързани с повишен оксидативен стрес, например миокарден инфаркт ( Zweier and Talukder 2006 ), сърдечна недостатъчност ( Tsutsui, Kinugawa et al. 2011 ), непоносимост към упражнения ( Witman, McDaniel et al. 2012 ), хипертония ( Rodrigo, Gonzalez et al. 2011 ), рак ( Reuter, Gupta et al. 2010 ), неврологични заболявания, напр. болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон ( Uttara, Singh et al. 2009 , Patel 2016 ) и метаболитен синдром ( Vona, Gambardella et al. 2019 ), диабет ( Giacco и Brownlee 2010 ), затлъстяване ( Mana и Jain 2015 ) и хиперлипидемия ( Yang, Shi et al. 2008 ). 

Има два важни момента; 

  1) всички тези заболявания ограничават здравословното стареене, освен че ограничават само продължителността на живота

  2) много от тези заболявания на стареенето са свързани с други, което увеличава отрицателното въздействие на оксидативния стрес върху здравословното стареене.

    Повишеното β-адренергично сигнализиране е основен механизъм, увеличаващ оксидативния стрес и медииращ намалената продължителност на живота, тъй като води до повишена консумация на кислород от миокарда, което при наличие на атеросклероза или хипертония води до миокардна исхемична болест и сърдечна недостатъчност, основни причини за увреждане и смърт при по-възрастното население. Повишеното β-адренергично сигнализиране чрез хронично приложение на β-адренергични рецепторни агонисти повишава заболеваемостта и смъртността при хора и други бозайници ( Ho, Yan et al. 2010 ).

     Обратно, ниската сърдечна честота в покой, ключова характеристика на намаленото β-адренергично сигнализиране, се свързва със здравословното дълголетие ( Jensen 2019 ). Съществуват физиологични методи за намаляване на повишеното β-адренергично сигнализиране, например упражнения и загуба на тегло. Съществуват и много терапевтични модалности за намаляване на повишеното β-адренергично сигнализиране. Най-често β-адренергичните блокиращи лекарства се прилагат на пациенти, за да се постигне това, например метопролол или бисопролол. Терапията с блокада на β-адренергичните рецептори става все по-важна при застаряващото население, тъй като намалява смъртността след остър инфаркт на миокарда и хронична стабилна стенокардия след инфаркт на миокарда ( Gibbons, Chatterjee et al. 1999 ) и предпазва от хипертония ( Wysonge and Opie 2013). ) и намалява както честотата, така и тежестта на болестта на Алцхаймер ( Bristow 2000 , Rosenberg, Mielke et al. 2008 ). Терапията с блокада на β-адренергичните рецептори също намалява смъртността при диабетици тип 2 със съпътстваща хипертония ( UK-Prospective-Diabetes-Study-Group 1998 ), сърдечна недостатъчност ( Bell, Lukas et al. 2006 ) или миокарден инфаркт ( Gottlieb, McCarter et al. 1998 г. ). От друга страна, тези лекарства имат големи неблагоприятни странични ефекти, включително намален сърдечен дебит, повишено съпротивление на дихателните пътища, което може да влоши астмата, обостряне на периферно съдово заболяване и сексуална дисфункция. Тези лекарства също променят метаболизма на глюкозата и водят до хипогликемия и са свързани с наддаване на тегло. Съответно са необходими нови фармацевтични модалности за облекчаване на повишеното β-адренергично сигнализиране и защита срещу оксидативен стрес.