Администриране на супероксид дисмутаза (SOD): преглед на предложените употреби при хора
Molecules, април 2021 г.; 26 (7): 1844.
Коментар от Orange Pear
Тази статия е с много съкращения, поради факта, че е написана на високо професионален академичен език. Извадили сме най-важното от оригинала и сме се постарали да Ви предадем информацията на по-разбираем език. В края на статията има линк към оригиналната публикация, която е от Националната Медицинска Библиотека на САЩ.
СЪКРАЩЕНИЯ В СТАТИЯТА:
Супероксид дисмутаза (SOD)
Ензима каталаза (CAT)
Глутатион пероксидаза (GPx)
Реактивен кислороден вид (ROS)
Реактивни азотни видове (RNS)
Резюме
Супероксид дисмутазите (SOD) са металоензими, които играят основна роля в антиоксидантната защита срещу оксидативен стрес в тялото. Следователно добавянето на SOD може да задейства ендогенния антиоксидантен механизъм за неутрализиране на излишъка от свободни радикали и да се използва при различни патологични условия. Този документ имаше за цел да предостави обширен преглед на възможните употреби на SOD в редица патологични настройки, както и да опише настоящите клопки и стратегиите за доставка, които са в процес на разработване за решаване на проблеми с бионаличността.
Извършихме запитване в PubMed, използвайки ключовите думи „SOD“, „SOD mimetics“, „SOD supplementation“, което включва документи, публикувани на английски език между 2012 г. и 2020 г., относно потенциалните терапевтични приложения на SOD, включително стратегии за детоксикация. Както се подчертава в този документ, може да се твърди, че генеричните антиоксидантни ефекти на SOD са полезни при всички тествани състояния, от очни и сърдечно-съдови заболявания до невродегенеративни разстройства и метаболитни заболявания, включително диабет и неговите усложнения и затлъстяване. Въпреки това трябва да се подчертае, че клиничните доказателства за неговата ефикасност са ограничени и следователно тази ефикасност в момента е далеч от доказване.
Въведение
Супероксид дисмутазите (SOD) са металоензими, открити в еукариоти и някои прокариоти. Те са локализирани в цитозола и митохондриалната интермембрана, митохондриалната матрица и вътрешната мембрана и извънклетъчното отделение [ 2 ].
След откриването им от Joe McCord и Irwin Fridovich [ 3 ], тяхната роля, като основна антиоксидантна защита е твърдо призната [ 4 ]. Работата на I. Fridovich и сътрудници е от решаващо значение за определяне на ролята на оксидантните/антиоксидантните процеси в свързаните с исхемия/реперфузия патологии при хора и животински модели [ 5 , 6 ].
SOD катализира превръщането на свободния радикал на супероксидния анион ( • O 2 − ) във водороден пероксид (H 2 O 2 ) и молекулярен кислород O 2. Впоследствие H 2 O 2 се редуцира до вода от ензима каталаза (CAT), глутатион пероксидаза (GPx) и/или тиоредоксин (Trx)-зависим пероксиредоксин (Prx) ензими. H 2 O 2 може също да генерира друг реактивен кислороден вид (ROS), хидроксидния йон ( • HO) чрез реакцията на Fenton в присъствието на Fe 2+.
H 2 O 2 е основен сензор в редокс метаболизма. Неговите нива са критични за оксидативния стрес:
- при физиологични условия, когато вътреклетъчната концентрация на H 2 O 2 е 1-10 nM, той медиира отговора на стреса, участващ във физиологичните и адаптивни процеси, наречени оксидативен еустрес;
- по-високи концентрации (повече от 100 nM) са отговорни за така наречения оксидативен дистрес, при който предизвиканият възпалителен отговор води до увреждане на клетките [ 7 , 8 ].
Като се има предвид ендогенната антиоксидантна система, включена в H 2 O 2 производство и отстраняване, паралелна двойна роля, физиологична и патологична, също може да бъде разпозната за всички участващи ензими. Следователно активността на SOD може да има двойно и противоположно значение [ 9 ]:
- първо, това е антиоксидантен ензим, когато неговата активност е координирана или с ензимите CAT, GPx или Prx/Trx, които избягват натрупването на H 2 O 2 , като го неутрализират в H 2 О;
- второ, SOD може да действа като прооксидант, тъй като H 2 O 2 може да се натрупа свръх, което води до свръхпроизводство на ROS и клетъчна токсичност [ 7 ].
На тази основа е общопризнато, че SOD е първата линия на защита срещу токсичността на • O 2 − , тъй като катализирането на дисмутацията на две молекули на • O 2 − до водород H 2 O 2 и O 2 ограничава • O 2 − наличност. Ниската и намалена активност на SOD се свързва със значителен риск от оксидативен стрес, водещ до заболяване, като хипертония, хиперхолестеролемия, атеросклероза, диабет, сърдечна недостатъчност, инсулт и други сърдечно-съдови заболявания [12, 13 ] .]. Поради това се предполага, че антиоксидантните свойства на добавката SOD са полезни при различни патофизиологични състояния, от защита на имунната система до предотвратяване на стареенето [ 14 ]. Насърчава се консумацията на естествени източници на SOD, като зеле, брюкселско зеле, метличина, ечемична трева и броколи [ 15 ].
Използването на SOD, като лекарство може да бъде изгодно по отношение на количеството и продължителността на фармакологичния ефект в сравнение с други антиоксиданти. Наистина, добавянето на SOD може да задейства ендогенния антиоксидантен механизъм за неутрализиране на излишъка от свободни радикали, без да се консумират при детоксикация на ROS. За разлика от тях, известно е, че неензимните антиоксиданти, като глутатион (GSH), са изчерпани. [ 16 ]. Въпреки това, фармакологичното лечение, използващо екзогенно приложение на SOD, все още не е установена клинична практика и обикновено се преследва добавянето на хранителни добавки. С течение на времето извлечената от растения SOD се превърна в алтернатива (виж в статията за Джиаогулан).
Този документ имаше за цел да предостави обширен преглед на възможните употреби на SOD при различни човешки заболявания и да проучи настоящите клопки в процесите на разработване за решаване на проблемите с бионаличността. Изборът се основава на показания за орготеин и включва неврологични, сърдечно-съдови, респираторни, стомашно-чревни, бъбречни, кожни, метаболитни и очни заболявания. Ние сме наясно, че ракът е значимо поле за приложение на SOD. Ние обаче подчертаваме, че онкологията далеч надхвърля нашата експертиза и е подробно прегледана в I. Batinic-Haberle и кол. (2018) [ 25 ], I. Batinic-Haberle и I. Spasojevic [ 26 ] и I. Batinic-Haberle и ME Tome [ 27]. Затова извършихме запитване в PubMed, започвайки с ключовите думи „SOD“, „SOD mimetics“ и „SOD supplementation“, което включва статии, публикувани на английски език между 2012 г. и 2020 г., относно потенциалните терапевтични приложения на SOD, включително стратегии за детоксикация .
SOD като стратегия за детоксикация
Оксидативният стрес е най-честият механизъм на ксенобиотична токсичност. Например, тежки метали, като живак, арсен и олово, предизвикват оксидативен стрес чрез насърчаване на производството на ROS и реактивни азотни видове (RNS). Тези метали могат да заменят преходните метали, като Zn и Cu, които са необходими за SOD каталитичната функция, и да инхибират тяхната функция [ 13 ]. Различни химикали могат да повлияят на баланса между прооксидантното предизвикателство и антиоксидантната защита чрез повишаване на образуването на ROS и/или RNS и чрез потискане на тяхното отстраняване [ 116 ].
Поради ролята си в ограничаването на образуването на ROS и RNS и последващото увреждане от оксидативен стрес, наличието на SOD като антидот за ксенобиотична токсичност би било терапевтично предимство.
Поради своите благоприятни ефекти върху хепатотоксичността, SOD2 също е предложен като антидот срещу интоксикация с въглероден тетрахлорид.
Връзката между SOD и алкохолната интоксикация вече е добре установена. Хомозиготните мутации в гена SOD2 са свързани с голям риск от развитие на тежко алкохолно чернодробно заболяване при хора [ 134 ].
Няколко проучвания свързват понижаването на активността на SOD и последващия оксидативен стрес с прогресирането на хронично увреждане на кожата, предизвикано от UV-облъчване [ 139 ]. Доказано е, че SOD1 упражнява защитен ефект върху човешки кератиноцити, изложени на UVB [ 140 ].
По подобен начин се предполага, че SOD2 е важен за предотвратяване на щетите, причинени от индуцирания от UV радиация оксидативен стрес, който може да доведе до множество очни патологии [ 145 ].
Известно е, че йонизиращото лъчение, използвано в лъчетерапията, предизвиква както генерирането на ROS, така и цитотоксичния отговор, което води до няколко различни странични ефекти, включително фиброза. Когато е налице дефицит на антиоксидантни ензими, настъпва повишаване на радиочувствителността [ 150 ]. Първото наблюдение на благоприятните ефекти на антиоксидантната терапия за предотвратяване на тези събития е направено през 1983 г., когато липозомна формула на SOD е приложена на двама пациенти, лекувани с висока доза тазова лъчетерапия, за да се намали настъпилият фиброзен и некротичен отговор [151] .]. Оттогава няколко публикации подкрепят ролята на добавката на SOD в радиационната защита.
Няколко примера:
Очни заболявания
В офталмологията оксидативният стрес обикновено участва в очно възпаление и по този начин може да допринесе за появата и прогресията на няколко очни заболявания, включително катаракта, свързана с възрастта макулна дегенерация, увеит, преждевременна ретинопатия, кератит, глаукома и заболявания на сухото око [ 251 ].
Сухото око е мултифакторно свързано с възрастта заболяване, характеризиращо се с дискомфорт, зрителни смущения и нестабилност на слъзния филм, което има потенциала да увреди очната повърхност [ 253] .]. SOD може да има двойно влияние върху това заболяване; като защитен антиоксидант и вреден прооксидант.
Стомашно-чревни заболявания
Оксидативният стрес допринася за различни стомашно-чревни заболявания, като гастродуоденални язви, възпалително заболяване на червата (IBD) и колоректален рак на стомаха [ 256 ]. По-специално, обосновката за добавяне на SOD при стомашно-чревни заболявания произтича от наблюдението, че нивата на SOD са относително ниски в нормалната чревна лигавица и обикновено допълнително намаляват при възпалителни състояния [257 ] . Например, ензимните нива са по-ниски при пациенти с болестта на Crohn [ 258 ] и пациенти с улцерозен колит [ 204 ]. Въпреки това, при пациенти с IBD, нивата на SOD са повишени в чревните епителни клетки [ 259] .]. По-високата SOD при IBD се тълкува като средство за предпазване на чревните тъкани от оксидативно увреждане. Съответно, нивата на SOD в периферната кръв от пациенти с IBD се повишават и в момента се използват като биомаркер за оксидативен стрес. Освен това добавянето на SOD е изследвано като потенциално полезна стратегия за предотвратяване на няколко различни симптома на възпаление на червата [ 260 ].
Бъбречни заболявания
Прилагането на SOD е обещаващо, когато се тества върху отговора на бъбречния оксидативен стрес, който възниква при хронично бъбречно заболяване (CKD), включително диабетна нефропатия.
Сърдечно-съдови заболявания
С течение на времето много доказателства показват, че намаляването на ROS е интересна стратегия за сърдечна защита [ 266 , 267 ]. Намалената активност на SOD е идентифицирана, като рисков фактор за инсулт, хипертония, хиперхолестеролемия, атеросклероза, сърдечна недостатъчност и други сърдечно-съдови заболявания [ 13 ], включително коронарна артериална болест [ 269 ].
Неврологични заболявания
Централната нервна система е много чувствителна към оксидативен стрес, като региони като префронталната кора, хипокампуса и амигдалата са особено податливи на функционален спад, свързан с оксидативния стрес [283 ] . Последващото увреждане може да доведе до невродегенеративни разстройства, които са свързани с мускулни и когнитивни дефицити, деменция и психиатрични разстройства. Наистина се съобщава, че оксидативният стрес има вредно въздействие върху образуването на невронни плаки, амилоидния β протеин при болестта на Алцхаймер, α-синуклеина при болестта на Паркинсон и мутантния протеин на Хънтингтън при болестта на Хънтингтън [284 ] . Едновременно с това, оксидативният стрес е включен и в някои психиатрични разстройства, включително депресия, тревожност, шизофрения и аутистичния спектър [285 ]. На тази основа се предполага използването на антиоксиданти като фармакологична стратегия за широк спектър от неврологични приложения.
Респираторни заболявания
Поради специфичните си функции дихателният апарат е непрекъснато и пряко изложен на оксидативен стрес от околната среда и патогените. Освен това, той е изложен на по-високо напрежение на кислорода и има голяма повърхност (белите дробове на възрастен: ~140 m 2 ) [ 275]. Тези анатомични характеристики правят белия дроб уникален орган и такъв, в който SOD е основна защита както от ROS, произведени по време на нормалната клетъчна хомеостаза, така и от ROS, произведени като следствие от белодробни заболявания. Значението на ROS е признато в етиопатогенезата на различни белодробни заболявания, включително: астма; хронична обструктивна белодробна болест; белодробна фиброза; азбестоза; кистозна фиброза; грануломатозни белодробни нарушения; саркоидоза; алергичен алвеолит; идиопатична интерстициална пневмония; първична белодробна хипертония; и усложнения, свързани с белодробна трансплантация [ 276 ].
При такъв сложен сценарий е ясно, че SOD е привлекателна стратегия за лечение на няколко патологии. През последните години обаче се наблюдават сравнително малко задълбочени изследвания, въпреки че белодробната хипертония вероятно е получила най-голямо внимание като цяло. Белодробната хипертония се характеризира с белодробно съдово ремоделиране, което води до високо кръвно налягане в белодробната артерия и се проявява като диспнея както по време на физическо натоварване, така и в покой [ 277 ].
Понастоящем терапията се основава на комбиниран подход на две или повече лекарства, които се основават на конвенционални вазодилататори, но дългосрочните резултати все още са неоптимални [ 278] .]. Екзогенният SOD е възможен кандидат за допълнителна терапия поради неговата активност на улавяне на радикали и неговия ефект върху сърдечно-съдовото ремоделиране, описано по-горе.
Кожни заболявания
Кожната бариера е основна защитна система, която предпазва тялото от вредни външни влияния, което прави оксидативния стрес и последващото производство и натрупване на ROS критични. При заздравяването на рани ROS участва във възпалителната фаза, по време на която се набират различни имунни клетки и ROS се генерират в големи количества, за да противодействат на нахлуващите патогени и да насърчават тяхната фагоцитоза. Недостатъкът обаче е свръхпроизводството на супероксид и пероксинитрит, което може да повлияе негативно на околните тъкани [ 301]. Ролята на SOD като чистач на радикали изглежда ясна в тази среда и използването му при възстановяване на рани е привлекателно.
Изводи
Литературните данни, които са докладвани тук, обхващащи документи, публикувани между 2012 г. и 2020 г. относно употребата на SOD за неврологични, сърдечно-съдови, респираторни, стомашно-чревни, бъбречни, кожни, метаболитни и очни заболявания, са показателни за високата ефикасност на всички видове SOD тествани, както естествени SOD, така и SOD миметици. Въпреки че SOD е атрактивен потенциален терапевтичен подход от 50 години, повечето от публикуваните статии, и още повече в случай на скорошни разработки, се занимават с експериментални предклинични проучвания и само сравнително малко клинични проучвания са в ход.