Резюме

Куркума longa ( C. longa ), популярно известна като куркума, принадлежи към семейство Zingiberaceae и има дълга история на лечебни свойства срещу много заболявания. В унани и аюрведа медицината, 

C. longa се използва за чернодробна обструкция и жълтеница, както и външно за язви и възпаления. Освен това, тя се използва при няколко други заболявания като кашлица, настинка, зъбни проблеми, лошо храносмилане, кожни инфекции, пречистване на кръвта, астма, хемороиди, бронхит, тумори, рани и чернодробни заболявания, и се използва като антисептик.

Куркуминът, основна съставка на C. longa , е добре известен с терапевтичния си потенциал при множество заболявания. Въпреки това, липсва литература за терапевтичния потенциал на C. longa в сравнение с куркумина. Следователно, настоящият преглед има за цел да предостави задълбочена информация, като подчертае пропуските в знанията в традиционните и научни доказателства за C. longa във връзка с куркумина.

Връзката помежду им по отношение на биологичното действие включва техните антиоксидантни, противовъзпалителни, невропротективни, противоракови, хепатопротективни, кардиопротективни, имуномодулиращи, антифертилитетни, антимикробни, антиалергични, антидерматофитни и антидепресантни свойства.

Освен това е необходимо задълбочено обсъждане на C. longa относно неговата таксономична категоризация, традиционни приложения, ботаническо описание, фитохимични съставки, фармакология, токсичност и аспекти на безопасността във връзка с основното му съединение куркумин, за да се проучат тенденциите и перспективите за бъдещи изследвания.

Като се имат предвид всички обещаващи доказателства до момента, все още липсват подкрепящи доказателства, особено от клинични изпитвания за допълнителната употреба на C. longa и куркумин. Това подтиква към по-нататъшни предклинични и клинични изследвания на куркумин.

Въведение

Билките и природните продукти отдавна се използват от хората за борба с множество заболявания от зората на времето. Индийският субконтинент се гордее с разнообразна флора, включваща както ароматни, така и терапевтични видове. В крайна сметка, трябва да се направи принос за анализ, стандартизиране и потвърждаване на Унани и аюрведичните лекарства за потенциал, безопасност и ефективност, преди реално да бъдат въведени на пазара като лекарства от първа линия. Растителните терапии се използват във всички цивилизации.

Растителните лекарства вече се използват широко и няколко страни инвестират 40%-50% от общия си бюджет за здравеопазване в производството на нови лекарства. Смята се, че билковите лекарства имат благоприятен ефект върху здравето без никакви странични ефекти.

Родът Куркума се използва от много години поради лечебните си приложения; той е съставен от приблизително 133 вида по целия свят. C. longa (Haridra), C. aromatica Salisb (Vana Haridra), C. angustifolia Roxb., C. zanthorrhiza Roxb., C. amada Roxb (Amaragandhi Haridra), C. caesia Roxb (Kali Haridra) и C. zedoaria Rosc (Zedoary) са често срещани видове от рода Куркума , срещани в няколко региона на земното кълбо.

Curcuma longa Linn. ( C. longa ) е често срещана висока билка, която вирее както в тропическите, така и в други индийски региони и е наричана „индийски шафран или Златната подправка на Индия“ заради употребата ѝ при широк спектър от заболявания в индийските домове като подправка, консервант за храна и източник на оцветители . C. longa, принадлежаща към семейство Zingiberaceae (джинджифил), е многогодишно растение, често засаждано в азиатските страни. Тя е сред най-старите подправки на Индия, използвани в западните и южните части от векове, и е важна част от аюрведичната медицина.

В Аюрведа терапевтичните ефекти на C. longa са добре установени и са обсъдени в текстове „Дашемани Лекания“ (измършавяваща), „Куштагна“ (противодерматоза) и „Висагна“ (противоотровна). Известна е с много различни имена, като например „Харидра“ на санскрит, „Халди“ на хинди, „Джиангхуанг“ (жълт джинджифил на китайски), „манджал“ в Южна Индия и „Кьоо“ или „Укон“ на японски, което означава ефективно лекарство за жълтеница ( Sharma, 2000 ).

C. longa е описана подробно и в индийската медицинска литература (Dravyaguna Shastra) и се използва в режима за красота на индуистките момичета, където се нанася ежедневно върху челото им. Булката се намазва с паста от C. longa , което е ключов аспект от индуистката традиция ( Paranjpe and Pranjpe, 2001 ). Той е добре познат от китайските, японските и корейските фармакопеи и приложението му обхваща широк спектър от медицински състояния. В Китай се използва за облекчаване на уртикария, дерматит, хепатитна инфекция, възпалителни стави, болки в гърлото и рани. Споменава се в ръкописи от индуистката митология като ароматен стимулант и газогонно средство.

Куркумата на прах, комбинирана с калциев хидроксид, е наистина популярно домашно средство за лечение на навяхвания и подуване, причинени от рани, или може да се прилага директно върху мястото на нараняване. Традиционната медицина е използвала сух куркумин на прах за лечение на заболявания в историята. Твърди се, че C. longa има антитоксични, противоракови, антибактериални, противовъзпалителни и антиоксидантни ефекти ( Ghotaslou et al., 2017).).

Грудестото коренище, от което се образува C. longa, има груба и сегментирана кора. В почвата коренищата узряват под листата. Зрелите коренища имат жълтеникаво-кафяв цвят с матово оранжев отвътре. От основното коренище поникват малки, заострени или конусовидни грудки с дължина 2,5–7,0 см (1–3 инча) и диаметър 2,5 см (1 инч) ( Prasad and Aggarwal, 2011 ).

Сухото коренище се смила на жълт прах с горчив, но сладък вкус. Жълто вещество, получено от коренището, е куркумин (1,7-бис[4-хидрокси-3-метоксифенил]-1,6-хептадиен-3,5-дион), комбинирана форма на смола и масло. Прахът от коренище се предполага, че овкусява различни кухни и лекува множество заболявания, включително възпаление, газове, жълтеница, менструални проблеми, хематурия и кръвоизлив. Също така е полезен мехлем за лечение на няколко кожни заболявания. Куркумин или диферулоилметан и множество летливи масла.

C. longa от Индия е особено популярен в сравнение с тези от други страни поради високата си концентрация на куркумин, който е най-важната и активна биологична съставка, отговорна за терапевтичния му потенциал ( Verma et al., 2018 ). Куркуминът е флавоноид с липофилен афинитет, който е практически неразтворим във вода ( Dave et al., 2017 ), но е доста стабилен при киселинното pH на стомаха. C. longa и куркуминът показват антиоксидантни свойства, близки до витамини C и E, както във водни, така и в мастноразтворими екстракти.

Поради недостатъци в публикуваните по-рано обзорни статии, като например липсата на информация за терапевтичния потенциал на C. longa във връзка с основното му съединение куркумин, ние се опитахме да предоставим задълбочена информация, като подчертаем пропуските в знанията в традиционните и научни доказателства за C. longa във връзка с терапевтичния потенциал на куркумина срещу множество заболявания.

Този преглед се фокусира основно върху разпространението, култивирането, ботаниката, хранителния състав, фитохимията, токсикологията, традиционните и лечебни свойства и аспектите на безопасността, включително фармакологичната активност на C. longa във връзка с основното му съединение куркумин. Този преглед ще обсъди по-нататъшните постижения в C. longa и куркумина, като например използването на наноносители за повишаване на бионаличността на куркумина и преодоляване на всички недостатъци, свързани с доставянето на лекарства.

Традиционни и лечебни свойства на C. longa

Коренното растение C. longa се консумира и като билкова настойка с конвенционално произведен джин, наречен „огогоро“, от местните жители на щата Делта, Нигерия, с идеята, че лекува различни заболявания. Използва се за консервиране и овкусяване на храна, а също и като подправка в Нигерия. Използва се за заздравяване на рани и пъпки в Пакистан и се консумира широко като народно лекарство ( Wahono et al., 2017 ). В традиционната бутанска медицина се нарича Yung-ba и се използва като тоник, антидот, антисептик, противовъзпалително средство и консервант ( Ayati et al., 2019 ).

C. longa е разработена и в Тайланд, Филипините, Шри Ланка и Малайзия и се счита за важно етномедицинско растение в Индонезия и Малайзия. Лапата от нея, когато се втрие в перинеума, осигурява заздравяването на всякакви лезии в родилния канал. C. longa се използва и за облекчаване на зъбни проблеми и храносмилателни проблеми като дискомфорт или болка в горната част на корема и киселинност, лошо храносмилане, газове и язви, както и за смекчаване на халюциногенните ефекти на хашиша и други психоактивни вещества.

Племената Джхалда, област Парулия в Западна Бенгалия, прилагат паста от коренища върху тялото, за да облекчат физическата болка. Жените от асамските племена прилагат паста от прясно коренища при кожни инфекции, а също и за подобряване на тена си. Коренището, в допълнение към други съставки, лекува разхлабени изпражнения при говеда.

Смята се за източник на различни проблеми като пречистване на кръвта, тоник за мозъка и сърцето, астма, левкодерма, хемороиди, бронхит, уголемяване на далака, тумор, жлъчни нарушения, анорексия, кашлица, ревматизъм, синузит, туберкулозни жлези на врата, диабетни рани, чернодробни нарушения, левкорея и гонорейна секреция. Той помага за понижаване на съсирването на кръвта и нивото на кръвната захар ( Zhang et al., 2013 ).

Куркуминът сега се разглежда като обещаващо „ново лекарство“, което се използва като добавка в редица страни, а именно Индия, Япония, Тайланд, Корея, Китай, Малайзия и Пакистан; добавя се към къри, чай, козметика и напитки, и се използва като оцветител, антисептик и противовъзпалително средство за лечение на стомашно-чревен дискомфорт. Използва се и като компонент в сирене, масло, горчичен сос и чипс, както и като консервант и оцветител в Съединените щати. Куркуминът се предлага в търговската мрежа в множество форми, включително капсули, енергийни напитки, сапуни, таблетки, мехлеми и козметика. Goud et al. (1993) установяват, че C. longa е най-добрият източник на ω-3 мастна киселина и α-линоленова киселина (2,5%).

Коренища се добавят към други растения, за да се разработят традиционни средства за редица инфекции, като тонзилит, ухапвания и ужилвания от змии, главоболие, рани, навяхвания и фрактури на костите. Куркумата се прилага като домашен лек за заздравяване на рани, а също така улеснява лечението на храносмилателна дисфункция, чернодробни проблеми, левкемия, атеросклероза, остеоартрит, менструални проблеми, бактериални инфекции и проблеми с очите. Куркумата играе роля в предотвратяването на възпаление в лигавиците, които покриват гърлото, стомаха, червата и белите дробове.

Общи ползи за здравето

Доказателствата сочат ползите от куркумата за облекчаване на акне, възпаления, болки в ставите, астма, екзема, както и тонизиращи и остри алергии; за заздравяване на рани; за поддържане на балансирано настроение и нива на кръвната захар; и за имуномодулация ( Ammon and Wahl, 1991 ; Reddy and Rao, 2002 ).

Фитохимия на C. longa

C. longa съдържа въглехидрати, фибри, някои протеини и липиди (без холестерол), витамин C, пиридоксин, магнезий, фосфор, калий и калций, което го прави богата на хранителни вещества естествена хранителна съставка. Хранителният профил на C. longa е показан на Фигура 2 ( Pradeep et al., 1993 ).

Към днешна дата са изолирани и разпознати 719 съставки от 32 вида куркума , включително терпеноиди, флавоноиди, фенилпропенови производни, алкалоиди, дифениалканоиди, стероиди и други съединения ( Sun et al., 2017 ). Установено е, че коренището съдържа над 235 фитокомпонента, по-голямата част от които са полифеноли и терпеноиди.

Куркуминоидите са съставени от 80% куркумин и са най-разпространените полифеноли. Съдържа 109 сескитерпена, 68 монотерпена, 22 диарилхептаноида и диарилпентаноида, осем фенола, пет дитерпена, четири стерола, три тритерпеноида, два алкалоида и 14 останали съставки. В стандартна форма, C. longa се състои от влага (>9%), куркумин (5–6,6%), външни вещества (<0,5%), плесен (<3%) и летливи масла (<3,5%). Монотерпените доминират в етеричните масла на цветовете и листата, докато сескитерпените доминират в маслата на корените и коренищата. Съставките на маслото съдържат 25% турмерон, 11,5% курдин и 8,55% ар-турмерон ( Nisar et al., 2015 ).

Маслото от C. longa притежава антимутагенни качества и е способно да предотвратява развитието и отделянето на мутагени в урината при пушачи. Според последния анализ, съдържанието на етерично масло в коренището е приблизително 3,97%, като ар-турмерон (40%), α-турмерон (10%) и курлон (23%) са основните компоненти, анализирани чрез газова хроматография ( Guimarães et al., 2020 ).

Ар-турмеронът се използва като репелент за насекоми, а неговата комароцидна способност е разкрита в екстракта от листа. C. longa е богат източник на полифенолни куркуминоиди като куркумин (около 80%), деметоксикуркумин (около 12%) и бисдеметоксикуркумин ( Ashraf, 2018 ), както и протеини, летливи масла (тумерон, атлантон и зингиберон), захари и смоли.

Куркуминът, който съставлява 0,3%–5,4% от суровия C. longa , е добре проучената активна съставка. Таблица 1 илюстрира основните продукти на C. longa , техния външен вид, химичен състав и употреба. C. longa.

Известно е, че растението притежава киселинни полизахариди (които включват уконан A, B, C и D), 4,2% летливи масла (които включват турмерон, ар-турмерон, куркумен, гермакрон и ар-куркумен като основни съставки) и 5,8% етерични масла (които включват 0,6% сабинен, 0,5% борнеол, 1% α-феландрен, 1% цинеол, 53% сесквитерпини, 25% зингиберен и 3%–4% куркумин) ( Chattopadhyay et al., 2004 ). Фенолният дикетон куркумин осигурява жълт цвят и се състои от куркумин I (94%), куркумин II (6%) и куркумин III (0,3%). Протеини (6,3%), мазнини (5,1%), минерали (3,5%), въглехидрати (69,4%) и влага (13,1%) са докладвани от Liao et al. (2011 г. ).

Основни продукти от Curcuma longa, техният външен вид, химичен състав и употреба

Продукт	Външен вид	Химичен състав	Употреба
Цял корен (сух)	Оранжево-кафяв, червено-жълт или бледожълт	3 %–15 % куркуминоиди, 1.5 %–5 % етерични масла	Лечебни цели
Смлян C. longa	Жълт или червено-жълт	Куркуминоидите и етеричните масла намаляват при обработка и светлина; съхранява се в UV-устойчив съд	Подправка, багрило, лекарство, хранителна добавка
Масло от C. longa	Жълто до кафяво масло	Монотерпени (листа) и сесквитерпени (коренища) преобладават	Подправка, лекарство, хранителна добавка
Олеорезини от C. longa	Тъмножълт / червеникаво-кафяв вискозен флуид	≈25 % етерично масло, 37 %–55 % куркуминоиди	Хранително багрило, лекарство, добавка
Куркумин	Жълт до оранжево-червен кристален прах	Куркумин + би- и деметоксипроизводни (до 90 % от общите куркуминоиди) ; малко масла и смоли	Лекарство, хранителна добавка

Легенда: „↑“ – повишение; „↓“ – понижение (не се използват в тази таблица).

Имуномодулираща активност на куркумин (C. longa) и механизми на действие

Главен компонент	Обект / модел	Тип изследване	Имуномодулираща активност	Промяна в параметри / медиатори	Позоваване
Куркумин	Здрави албиносни мишки	In vivo	Производство на БКК и тегло на лимфоидни органи	Стимулира лимфоидните органи и белите кръвни клетки	Afolayan et al., 2018
	Дендритни клетки	In vitro	Експресия на повърхностни молекули	Потиска CD80, CD86, MHC II и IL-1	Kim et al., 2005
	Дендритни клетки	In vitro	Продукция на цитокини	Намалява IL-6, IL-12, TNF-α	Kim et al., 2005
	Дендритни клетки	In vitro	MAPK / NF-κB p65	Инхибира LPS-индуцираната активация на MAPK и ядрената транслокация на NF-κB p65	Kim et al., 2005
	Бронхоалвеоларни клетки на Balb/c мишки	In vivo	Алергичен отговор	Намалява броя на еозинофилите	Ravikumar & Kavitha, 2020
	Бронхоалвеоларни клетки на Balb/c мишки	In vivo	Продукция на цитокини	Намалява IL-4	Ravikumar & Kavitha, 2020
	PBMCs	In vitro	Пролиферация на Т-клетки	Инхибира пролиферацията на лимфоцити	Yadav et al., 2005
	PBMCs	In vitro	Продукция на цитокини	Инхибира IL-2 и TNF-α	Yadav et al., 2005
	PBMCs	In vitro	NF-κB	Потиска LPS-индуцирания NF-κB	Yadav et al., 2005
	Клетъчна линия K562	In vitro	Цитотоксичност	Повишава цитотоксичността на NK клетки	Yadav et al., 2005
	Мишки BALB/c (лупус)	In vivo	Адаптивен имунен отговор	Намалява Th1, Th2 и Th17	Kalim et al., 2017
	Мишки BALB/c (лупус)	In vivo	Нива на ANA	Намалява ANA	Kalim et al., 2017
	Моноцити и чернодробни макрофаги	In vivo	Продукция на ROS	Повишава ROS	Inzaugarat et al., 2017
	Моноцити и CD4+ клетки	In vivo	TNF-α / IFN-γ	Повишава TNF-α (моноцити) и IFN-γ (CD4+)	Inzaugarat et al., 2017
	Риби	In vivo	Имунен отговор	Повишава експресията на антимикробни пептиди	Alambra et al., 2012

Легенда: „↑“ – значително повишение; „↓“ – значително понижение.

Легенда: „↑“ – значимо повишение; „↓“ – значимо понижение.

Резюме

Азиатската Центела известна също като Centella asiatica или Gotu kola е традиционно китайско лекарство с богата медицинска стойност, което се използва широко в страните от Югоизточна Азия. Това проучване има за цел да обобщи ефектите на Азиатската Центела и основните му компоненти върху неврологични заболявания, ендокринни заболявания, кожни заболявания, сърдечно-съдови заболявания, стомашно-чревни заболявания, имунни заболявания и гинекологични заболявания, както и потенциалните молекулярни механизми, за да проучи патологичния механизъм на тези заболявания въз основа на промените на молекулярно ниво.

Резултатите показват, че Gotu Kola и нейните тритерпеноиди имат обширни благоприятни ефекти върху неврологични и кожни заболявания, което е потвърдено чрез клинични проучвания. Те проявяват противовъзпалителни, антиоксидантни, антиапоптотични ефекти и подобрение на митохондриалната функция. Необходими са обаче спешни допълнителни клинични проучвания поради ниското ниво на доказателства и липсата на пациенти.

Въведение

Азиатската Центела е билка, използвана в традиционната китайска медицина в Китай и страните от Югоизточна Азия за лечение на различни заболявания. Най-ранните сведения за C. asiatica в Китай могат да бъдат проследени до „ su wen shi “ и „ zheng lei ben cao “ по време на династията Сун. Описана е по следния начин: „ Centella asiatica , горчива, студена, нетоксична. Подходяща за употреба при треска и кожни заболявания.“

Друг източник, „ ming jia fang xuan “, посочва билката за употреба при лечение на синдрома на Жил де ла Турет при деца. Проведени са голям брой експерименти с за нейните активни компоненти.. Центелата съдържа няколко пентациклични тритерпеноида, включително азиатикозид, брахмозид и мадекасова киселина, заедно с други съставки като центелоза, центелозид и мадекасозид ( Murray and Pizzorno, 2012 ; Singh and Rastogi, 1968 ; Singh and Rastogi, 1969 ). Основните химични компоненти, отговорни за нейната фармакологична активност, са тритерпени, най-вече азиатикозид, азиатикова киселина, мадекасозид и мадекасова киселина.

Gotu Kola е традиционно китайско лекарство с широк спектър от функции. Досега обаче терапевтичният ефект на това традиционно китайско лекарство върху множество заболявания не е систематично разглеждан. Поради това, това проучване е събрало литература за C. asiatica и основните му компоненти и е обобщило тяхното въздействие върху различни заболявания, за да се разберат всеобхватно широките фармакологични ефекти.

Ефекти върху неврологични заболявания

Азиатската Центела подобрява функцията на нервната система. Разтваря се в метанол, етанол и вода. Съответната литература за нервната система показва, че C. asiatica и нейните тритерпени могат да се използват за облекчаване на различни неврологични заболявания, но най-изследваните са за облекчаване на болестта на Алцхаймер (БА) ( Song et al., 2018 ) и болестта на Паркинсон ( Nataraj et al., 2017b ) ( Таблица 2 ). Патогенезата на БА и болестта на Паркинсон включва невровъзпалителни дейности ( Gelders et al., 2018 ), оксидативен стрес ( Jiang et al., 2016 ), митохондриална дисфункция ( Morais and De Strooper, 2010 ) и дисфункция на мозъчно-деривирания невротрофичен фактор ( Mohammadi et al., 2018 ). Следователно, това проучване се фокусира върху това как C. asiatica и нейните тритерпени влияят върху неврологичните заболявания от гореспоменатите четири аспекта.

Легенда: „↑“ – значително повишение; „↓“ – значително понижение; „CA“ – Centella asiatica.

На първо място, възпалителните цитокини, продуцирани от невровъзпаление, са тясно свързани с появата на невродегенеративни лезии, които се проявяват при болестта на Алцхаймер (AD) чрез повлияване на експресията и метаболизма на амилоидния прекурсорен протеин ( Alasmari et al., 2018 ). Основната патологична промяна при AD се характеризира с натрупване на невритни плаки и неврофибриларни сплетения, съдържащи бета-амилоид (Aβ) ( Yuan et al., 2020 ). Невровъзпалението е също ключов патогенезен фактор за болестта на Паркинсон ( Chen Z. et al., 2018 ). Хроничното увеличаване на провъзпалителните медиатори индуцира невротоксичен Aβ, образуване на плаки при AD и индуцира невродегенерация при PD. Тези провъзпалителни медиатори допълнително влошават невровъзпалението, като привличат имунни клетки към мозъка. Невровъзпалението влияе върху пролиферацията и съзряването на клетките чрез провъзпалителни цитокини, което води до синаптична дисфункция и невронална смърт; по този начин, са отговорни за осъществяването на болезнена болест (AD) и болест на Паркинсон (PD) ( Kempuraj et al., 2017 ; Martinez-Cue and Rueda, 2020 ).

Второ, оксидативният стрес се отнася до състояние на дисбаланс между оксидативните и антиоксидантните ефекти в организма; той се счита за важен фактор, водещ до стареене. Повишеното производство на реактивни кислородни видове (ROS) може директно да повлияе на невронната синаптична активност и невротрансмисията, което води до когнитивна дисфункция. При нормални условия, супероксид дисмутазата (SOD), глутатион пероксидазата (GPX) и каталазата могат да действат като уловители на свободни радикали, влияейки върху нивото на ROS. Активирането на фактор 2, свързан с ядрен фактор еритроид-2 (Nrf2), предотвратява оксидативния стрес ( Tönnies and Trushina, 2017 ). Предишни проучвания установиха, че C. asiatica и неговите тритерпеноиди могат ефективно да увеличат активността на SOD и GPX, да активират фактор 2, свързан с ядрен фактор еритроид-2, да подобрят когнитивните нарушения при животните и след това да облекчат симптомите на свързани заболявания ( Gray et al., 2017a ; Chintapanti et al., 2018 ; Welbat et al., 2018 ).

Трето, митохондриите са основното място, където клетките осъществяват аеробно дишане. Митохондриалната дисфункция е тясно свързана с появата на болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон. Сигналният път на клетъчната смърт може да бъде активиран от митохондриални реактивни форми на кислород (ROS). Следователно, възстановяването на митохондриалната дисфункция може да възстанови невронната функция при болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон ( Onyango et al., 2017 ). Резултатите показват, че C. asiatica и нейните тритерпеноиди могат да намалят производството на ROS ( Gray et al., 2017a ; Nataraj et al., 2017a ).

Не на последно място, мозъчно-производният невротрофичен фактор е тясно свързан с поддържането на невроните, оцеляването на невроните и регулацията на невротрансмитерите. Концентрацията на този фактор е намалена в мозъка на пациенти с невродегенеративни заболявания ( Lima Giacobbo et al., 2019 ). Екстрактът от C. asiatica , азиатиковата киселина и азиатикозидът биха могли ефективно да увеличат съдържанието на мозъчно-производен невротрофичен фактор (BDNF) ( Gopi and Arambakkam Janardhanam, 2017 ; Nataraj et al., 2017b ; Chintapanti et al., 2018 ; Boondam et al., 2019 ).

C. asiatica и нейните тритерпеноиди влияят на неврологичните заболявания вероятно чрез сигналния път на митоген-активираната протеин киназа (MAPK), сигналния път на фосфотидилинозитол 3 киназа/протеин киназа B/бозайникова мишена на рапамицин (PI3K/Akt/mTOR) и сигналния път на усилвателя на ядрения фактор капа-лека верига на активираните В клетки (NF-kB) ( Таблица 2 ). Сигналният път на MAPK се активира от различни извънклетъчни стимули, включително растежни фактори, митогени, хормони, цитокини и различни клетъчни стрес фактори (като оксидативен стрес). Също така, сигналният път на p38 MAPK може да модулира различни събития, свързани с болестта на Алцхаймер (AD), като тау фосфорилиране, невротоксичност, невровъзпаление и синаптична дисфункция ( Lee and Kim, 2017 ). Пътят PI3K/Akt/mTOR е основен вътреклетъчен сигнален път, който регулира клетъчния цикъл. Той е пряко свързан с клетъчното покой, пролиферация и дълголетие. In vivo проучване установи, че инхибирането на сигналния път PI3K/Akt/mTOR води до намаляване на експресията на c-Jun N-терминалната киназа-p53-Bax 3 (JNK3), като по този начин защитава допаминергичните неврони и подобрява болестта на Паркинсон ( Chen Y. et al., 2018 ). Освен това, ROS могат да медиират сигналния път PI3K/Akt/mTOR, за да упражняват свързани ефекти ( Chen et al., 2017 ). NF-κB е протеинов комплекс, който контролира производството на цитокини, клетъчното оцеляване и транскрипцията на ДНК. Този сигнален път е замесен в процеса на много мозъчни заболявания ( Saggu et al., 2016 ; Caviedes et al., 2017 ).

В заключение, C. asiatica и нейните екстракти имат положителен ефект върху заболяванията на нервната система. По-важното е, че C. asiatica и нейните екстракти подобряват неврологичните заболявания чрез намаляване на възпалителните фактори, балансиране на оксидативния стрес, възстановяване на анормалната експресия на митохондриално-свързани протеини и подобряване на съдържанието на BDNF. Освен това, те намаляват свързаната апоптоза на нервните клетки, увеличават синаптичната плътност и подобряват процента на оцеляване на невронните клетки ( Chaisawang et al., 2017 ; Gray et al., 2018a ; Rather et al., 2018b ).

Легенда: „↑“ – значително повишение; „↓“ – значително понижение; „CA“ – Centella asiatica.

Според обобщения доклад на Комитета за ветеринарномедицински продукти от 1998 г., трансдермалната абсорбция на активните съставки в C. asiatica при плъхове показва, че мадекасовата киселина може бързо да проникне през кожната бариера, но дозата, измерена в точката на приложение на лекарството върху кожата след 24 часа, е само 0,06% концентрирана в сравнение с първоначалната доза. Резултатите от азиатовата киселина са подобни на тези на мадекасовата киселина. Високата концентрация на азиатикозид, приложен трансдермално, не причинява системна токсичност, но може да причини прекомерна кератинизация на кожата на мястото на приложение. Някои доклади също така предполагат алергичен дерматит при външна употреба на C. asiatica , но нито един от тях не посочва точната доза. C. asiatica и нейните тритерпеноиди се приготвят в различни формулировки, за да се изследват възможностите за лечение на кожни заболявания, и е установено, че те имат потенциална роля в заздравяването на рани и възпалението на кожата.

Първо, за заздравяване на рани, настоящото проучване установи, че C. asiatica и нейните тритерпеноиди имат директна функция за заздравяване на рани. C. asiatica, екстрахирана с метанол, съдържа 0,12% азиатикова киселина, 0,54% мадекасова киселина, 0,25% азиатикозид и 1,02% мадекасозид и е приготвена като спрей с хидроксипропил-β-циклодекстрин (HP-β-CD), Eudragit E100, глицерин, PEG 400 и др., а съдържанието на тритерпени в спрея е близо 100% в сравнение с екстрахираната от C. asiatica , разбира се. Раната е заздравяла напълно без никакво кожно дразнене ( Sawatdee et al., 2016 ). В сравнение с обикновената марля, електропредените желатинови мембрани, съдържащи C. asiatica, могат да насърчат процеса на заздравяване на рани, като повлияват пролиферацията на фибробласти и синтеза на колаген, а също така са антибактериални ( Yao et al., 2017 ). Богатата на азиатикозид хидрогелна формула показва 40% бързо заздравяване на рани без никакво кожно дразнене в сравнение с нетретираната група. Може да се открие дебел епителен слой и образуване на кератин, докато гранулационна тъкан, фибробласти и колаген се образуват умерено ( Sh Ahmed et al., 2019 ). Клетъчни изследвания установяват, че стандартният екстракт от C. asiatica (ECa 233) може да повлияе образуването на филоподии и да насърчи заздравяването на рани чрез активиране на сигналните пътища FAK, Akt и MAPK ( Singkhorn et al., 2018 ). В горните изследвания, въпреки че носителите са различни, експерименти с животни и клетки установяват, че C. asiatica и нейните тритерпеноиди подобряват степента на реепителизация, увеличават синтеза на колаген, намаляват възпалението около раните и не причиняват видимо кожно дразнене.

Второ, за лечение на атопичен дерматит, C. asiatica значително намалява възпалителния отговор (TNF-α ↓, IL-1β ↓, IL-8 ↓, IL-4 ↓ и IL-13 ↓), както и локалния имунен отговор (IgE ↓). Независимо дали титруван екстракт от C. asiatica (TECA) или етанолов екстракт от C. asiatica , и двата изглежда инхибират хиперкератозата, инфилтрацията на мастоцитите и възпалителните клетки. И двата вида могат да инхибират експресията на iNOS и COX-2 и NF-κB активността, което потвърждава, че екстрактът от C. asiatica може да бъде обещаваща терапевтична традиционна кинезиологична медицина (TCM) за лечение на атопичен дерматит ( Park et al., 2017 ; Ju Ho et al., 2018 ). Ефектът на мадекасозид при лечението на дерматит се отразява в намаляването на провъзпалителните цитокини (IL-1β, TLR2), освен това, той може да стимулира секрецията на AQP3, LOR, IVL в HaCaT кератиноцитите и секрецията на HA в човешките кожни фибробласти, като по този начин може значително да подобри хидратацията на кожата ( Shen et al., 2019 ).

Трето, мадекасозидът, специфичен компонент на C. asiatica , има известен подобрен ефект върху витилигото, а възможният механизъм на действие е да намали реакцията на оксидативен стрес и да отслаби увреждането на митохондриите от оксидативен стрес [матрична металопротеиназа (MMP) ↑ и [Ca2 ⁺ ]i ↓]. Освен това беше установено, че съотношението LC3-II/LC3-I на меланоцитите, третирани с мадекасозид, се е увеличило значително, което предполага, че той засилва активирането на автофагията на клетките, като по този начин предпазва кожните клетки от физиологични и патологични увреждания от стареене. ( Ling et al., 2017 ). Накрая, C. asiatica също демонстрира положителен активиращ ефект върху дермалните папили, подобрява жизнеспособността на клетките на дермалните папили и увеличава експресията на характерни гени, свързани с растежа на косата в клетките, като по този начин осигурява добри перспективи за приложение при плешивост ( Choi et al., 2017 ).

Въпреки че C. asiatica и нейните тритерпеноиди имат ниска степен на трансдермална абсорбция, настоящи експерименти с животни и клетки са установили, че те могат ефективно да стимулират заздравяването на рани, да намалят възпалителните заболявания на кожата и изглежда имат известен ефект върху витилиго и плешивост. Механизмът на действие на C. asiatica и нейните съставки при лечението на кожни заболявания е главно противовъзпалително, антиоксидативно и отслабващо увреждане на митохондриите от оксидативен стрес, което е в съответствие с патогенезата на тези заболявания.

Легенда: „↑“ – значително повишение; „↓“ – значително понижение; „CA“ – Centella asiatica.

Легенда: „↑“ – значимо повишение; „↓“ – значимо понижение; „CA“ – Centella asiatica.

Ракът на дебелото черво и първичният рак на черния дроб са често срещани видове рак в храносмилателната система ( Grandhi et al., 2016 ; Chen et al., 2020 ). Експресията на E-cadherin и vimentin се счита за високо референтна стойност в прогнозата на рак на дебелото черво. Митохондриалната морфология и цитозолното ниво на калций [Ca2 ⁺ ] са показатели за патологичното развитие на хепатоцелуларен карцином ( Zhang et al., 2011 ; Huang et al., 2017 ). Азиатската киселина може също да повлияе на експресията на епително-мезенхимни преходни маркерни протеини в раковите клетки на дебелото черво (E cadherin↑, vimentin ↓, N-cadherin↓), постигайки този противораков потенциал чрез регулиране на сигналния път PI3K/Akt/mTOR/p70S6K. Освен това, азиатската киселина може да индуцира разсейване на потенциала на митохондриалната мембрана (MMP), изчерпване на АТФ, освобождаване на цитохром с от митохондриите в цитозола на HepG2 клетките, което може да индуцира смъртта на раковите клетки на черния дроб, като директно повлиява митохондриалната функция, и може да бъде потенциално терапевтично лекарство за рак на черния дроб и рак на дебелото черво ( Lu et al., 2016 ; Hao et al., 2018 ).

Въз основа на гореспоменатите доказателства беше заключено, че C. asiatica може би може да подобри храносмилателните разстройства, свързани с черния дроб, дебелото черво и стомаха, чрез намаляване на възпалението, облекчаване на оксидативния стрес и подобряване на митохондриалната функция.

Легенда: „↑“ – значимо повишение; „↓“ – значимо понижение; „CA“ – Centella asiatica.

Легенда: „↑“ – значително повишение; „↓“ – значително понижение; „CA“ – Centella asiatica.

Таблица 8 показва, че азиатичната киселина може ефикасно да лекува възпаление на таза. Тя има потенциални терапевтични ефекти върху ендометриозата и рак на яйчниците ( Ren et al., 2016 ; Cao et al., 2018 ; Kong et al., 2019 ). Основният механизъм е намаляване на производството на възпалителен телесен NLRP3 и възпалителни фактори (IL−1 β, IL−6, TNF−α), инхибиране на NF−κB сигналния път, който регулира производството на възпалителни фактори, и по този начин облекчаване на възпалението на таза. Клетъчни експерименти потвърдиха, че азиатичната киселина може ефективно да подобри симптомите на ендометриоза. Основният механизъм е инхибиране на NF-κB пътя, за да се намали производството на възпалителни фактори (TNF-α ↓, IL-1β ↓, p-IκBα ↓, p-p65 ↓) ( Cao et al., 2018 ). Потенциалната терапевтична стойност на азиатската киселина за рак на яйчниците се отразява главно в това, че тя може да стимулира апоптозата на раковите клетки на яйчниците и да инхибира растежа на тези клетки, като повлиява прогресията на клетъчния цикъл ( Ren et al., 2016 ). Освен това, проучвания установяват, че азиатската киселина подобрява способността за развитие на ранните ембриони при прасета; основният механизъм е облекчаване на оксидативния стрес и понижаване на експресията на гени, свързани с апоптозата ( Qi et al., 2020 ). Потенциалната терапевтична стойност на C. asiatica за рак на гърдата се отразява главно в насърчаването на апоптозата на раковите клетки на гърдата ( Fard et al., 2018 ).

Следователно, това проучване заключи, че терапевтичният ефект на C. asiatica върху гинекологичните заболявания се отразява главно в подобряването на възпалението. Основният компонент на изследването е азиатичната киселина, която действа чрез повлияване на апоптозата, намаляване на производството на възпалителни фактори и влияние върху прогресията на клетъчния цикъл. Следователно, азиатичната киселина може да бъде потенциален агент при лечението на гинекологични заболявания и са необходими допълнителни клинични изпитвания, за да се потвърди нейната ефикасност.

Легенда: „↑“ – значително повишение; „↓“ – значително понижение; „CA“ – Centella asiatica.

Легенда: „↑“ – значително повишение; „↓“ – значително понижение; „CA“ – Centella asiatica.

Мадекасовата киселина може да облекчи исхемичната ретинопатия. Клетъчен експеримент показа, че мадекасовата киселина намалява апоптозата и ендоплазмения ретикулум при индуцираните от хипоксия човешки ретинални микроваскуларни ендотелни клетки (hRMEC). Тя също така обръща клетъчната дисфункция чрез повлияване на оксидативния стрес на клетките при хипоксични условия ( Yang et al., 2016 ).

Интересно е, че in vitro експерименти установяват, че азиатикозидът ефективно насърчава остеогенната диференциация на човешкия пародонтален лигамент и инхибира образуването на остеокласти, индуцирано от лиганд на рецепторния активатор на ядрен фактор капа B (RANKL), което показва неговия терапевтичен потенциал за регенерация на пародонталната тъкан и остеолитични заболявания ( Fitri et al., 2018 ; He et al., 2019 ).

В обобщение, C. asiatica и нейните тритерпеноиди имат широк терапевтичен потенциал. Специфичният механизъм включва главно следните четири аспекта: (1) противовъзпалително; (2) антиоксидантно; (3) антиапоптозно; и (4) антифиброзно.

Легенда: „↑“ – статистически значимо повишение; „↓“ – статистически значимо понижение; „TTFCA“ – обща тритерпенова фракция.

Безопасност и токсичност на C. asiatica

Що се отнася до безопасността на екстракта от C. asiatica , клиничните проучвания показват, че 250 mg и 500 mg стандартен екстракт се понасят добре при единични и многократни перорални дози. Съвременните фармакологични тестове показват, че потенциалът за взаимодействие на биологично активните съединения на C. asiatica с CYP изоензимите е незначителен, а съдържанието на тежки метали в екстракта е в допустимите граници ( Kar et al., 2017 ). Експерименти с животни са установили, че екстрактът от C. asiatica има антиспермогенни и антифертилитетни ефекти върху репродуктивната система на мъжки плъхове ( Yunianto et al., 2010 ). Хематологичните параметри и хистопатологията в проучване за остра орална токсичност, проучване за субхронична токсичност и проучване за мутагенност потвърждават, че екстрактът от C. asiatica е безопасен при плъхове. Също така, екстрактът от C. asiatica не показва никакви дозозависими нежелани реакции в теста на Ames ( Deshpande et al., 2015 ). Има обаче съобщения за случаи, при които три жени са развили жълтеница след прием на C. asiatica в продължение на 30, 20 и 60 дни, като са били клинично диагностицирани с грануломатозен хепатит и симптомите им са се подобрили след спиране на приема на лекарството ( Jorge and Jorge, 2005 ). Относно тритерпеноидите на C. asiatica , предишни клинични проучвания показват, че емулсиите и капсулите, които съдържат няколко основни тритерпеноида, имат различна степен на странични ефекти за пациентите, но всички те облекчават симптомите без медицински интервенции. Въпреки че предклиничните проучвания на C. asiatica са установили, че има широк спектър от фармакологични ефекти и са демонстрирали безопасността му, като се имат предвид лошите доклади в малкото клинични случаи, се препоръчват щателни изследвания за проучване на клинични дози с най-висока безопасност.

Заключения и перспективи

C. asiatica е билка, използвана в традиционната китайска медицина. Основните ѝ ефективни компоненти са азиатикозид, азиатикова киселина, мадекасозид и мадекасова киселина. Както бе споменато по-рано, C. asiatica и нейните тритерпеноиди имат широк спектър от лечебни свойства. In vivo и in vitro проучвания показват, че C. asiatica и нейните тритерпеноиди имат терапевтичен и облекчаващ ефект върху мултисистемни заболявания. Екстрактът от C. asiatica ефективно облекчава лишаването от сън, болестта на Алцхаймер, захарен диабет тип 2 (T2DM), хиперлипидемия, гестационен диабет, плешивост, атопичен дерматит, рани, лекарствено-индуцирана чернодробна токсичност, увреждане на черния дроб, увреждане на стомашната лигавица, стомашни язви, рак на гърдата, левкемия, орална субмукозна фиброза, мигрена и др. Азиатската киселина ефективно облекчава когнитивни нарушения, болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон, затлъстяване, реноваскуларна хипертония, напречна аортна констрикция, увреждане на миокардна исхемия/реперфузия (MI/R), атеросклероза, чернодробна фиброза, остър панкреатит, карциногенеза на дебелото черво, хепатоцелуларен карцином, белодробна фиброза, рак на белия дроб, тазово възпаление, рак на яйчниците, ендометриоза, сепсис, пародонтит и др. Предклиничните проучвания върху азиатикозид установяват, че той има терапевтичен потенциал за следните заболявания: хемипаркинсонизъм, болест на Алцхаймер, церебрална исхемия, кожни рани, белодробна хипертония, атерогенеза, ALI, остеолитични костни заболявания и др. Фармакологичните проучвания установяват, че мадекасозидът има потенциален терапевтичен ефект срещу остеопороза, акне, витилиго, ревматоиден артрит и др. Мадекасовата киселина има положителен терапевтичен ефект върху исхемичните ретинопатии. Предклиничното проучване върху Centella asiatica се фокусира главно върху екстракта от C. asiatica и азиатската киселина. От заболявания се изследват предимно неврологични и кожни заболявания. Въпреки това, въздействието върху други заболявания също се нуждае от по-задълбочено проучване.

Появата на възпалителен отговор, оксидативен стрес, апоптоза и митохондриална дисфункция е тясно свързана с различни заболявания. C. asiatica и нейните тритерпеноиди могат да се използват в много медицински ситуации, тъй като имат противовъзпалителни и антиапоптотични ефекти, облекчават оксидативния стрес и подобряват митохондриалната функция ( Фигура 3 ). Следователно, C. asiatica може да се прилага и при заболявания, които не са споменати в това проучване, чрез същия патологичен механизъм, и тази хипотеза се нуждае от задълбочено проучване за проверка.

Резюме

     Папая, тропическо плодово растение, привлече значително внимание заради разнообразните си фитомедицински свойства и способността си да регулира както вродения, така и адаптивния имунитет, което го прави обещаващ природен терапевтичен агент. Карика папая е богата на биоактивни съединения, които играят многостранна роля в имуномодулацията.

Тези биоактивни съставки са демонстрирали ефикасност не само срещу вируса на денга, но и срещу други вирусни инфекции, включително COVID-19 (Коронавирусна болест 2019), вирус на човешката имунна недостатъчност (ХИВ), вирус Зика и други. Антивирусните ефекти на Карика папая се постигат чрез способността ѝ да засилва имунитета на гостоприемника, да смекчава възпалението, да намалява оксидативния стрес, да инхибира вирусната репликация и да модулира имунните отговори. Тези механизми подчертават потенциала ѝ като кандидат за антивирусни терапии, проправяйки пътя за по-нататъшно проучване на нейните фармакологични приложения и насърчаване на екологични, достъпни здравни решения за борба с вирусните заболявания.

Този преглед подчертава антивирусния потенциал на екстрактите от Карика папая за инхибиране на вирусната репликация и модулиране на имунните отговори, като подчертава необходимостта от по-нататъшни проучвания и клинични изпитвания за валидиране на тяхната ефикасност срещу други медицински значими вируси, причиняващи човешки заболявания.

Въведение

Вирусните инфекции, основна причина за човешки заболявания, се засилват от глобализацията и увеличените пътувания, което подчертава необходимостта от ефективни превантивни мерки [ 1 , 2 , 3 ].

Вирусните инфекции представляват сериозна глобална заплаха за здравето, варираща от леки настинки до тежки заболявания като ХИВ/СПИН и нововъзникващи зоонозни инфекции. Вирусите допринасят значително за глобалната заболеваемост и смъртност, като представляват значителна тежест за здравните системи и икономиките [ 4 ].

Въздействието на вирусните инфекции се простира отвъд индивидуалното здраве, като например огнищата на COVID-19, и е показало колко бързо вирусите могат да се разпространяват и да нарушават обществата, което води до увеличени хоспитализации, загуба на производителност и дългосрочни здравословни усложнения като поствирусни синдроми [ 5 ].

Епидемиологични мерки, като например честотата и разпространението, помагат за оценка на тяхното разпространение, като заболявания като грип, денга и хронични инфекции като ХИВ остават основни проблеми. Въпреки напредъка в медицината и ваксинацията, много вируси все още нямат ефективни лечения или ваксини. Появата на вирусни мутанти, водена от високите нива на мутации, позволява на вирусите да избягват имунните отговори, намалявайки ефективността на естествения имунитет и ваксините. Освен това, мутациите могат да променят вирусните целеви места, намалявайки ефикасността на антивирусните лекарства [ 2 , 6 ]. Това подчертава критичната нужда от нови антивирусни лекарства, като природните съединения предлагат обещаващ път за откриване.

Природните съединения предлагат обещаващ път за подобни открития, тъй като техните разнообразни биоактивни свойства могат да бъдат насочени към множество етапи на вирусна инфекция, включително вирусно навлизане, репликация и имунна модулация [ 7 , 8 , 9 ].

Природните съединения се характеризират като първични и вторични метаболити въз основа на тяхната биологична функция, биосинтетичен път или източник [ 10 , 11 ].

Първичните метаболити, като въглехидрати, липиди и аминокиселини, играят съществена роля в клетъчния метаболизъм и могат да участват във вирусната репликация или взаимодействията гостоприемник-вирус.

Вторичните метаболити, като алкалоиди, флавоноиди, феноли, терпеноиди, лигнани, сапонини и др., проявяват антимикробна, противоракова, антидиабетна, имуномодулираща, антиоксидантна, противовъзпалителна и антивирусна активност. Тези вторични метаболити проявяват разнообразна биоактивност, която засяга множество етапи от жизнения цикъл на вируса [ 8 , 9 , 11 , 12 ].

Въз основа на биосинтетичните пътища, растителните вторични метаболити могат да бъдат разделени на четири основни категории: (i) азотсъдържащи съединения, като алкалоиди и цианогенни гликозиди; (ii) терпени и стероиди, които се състоят предимно от въглерод и водород и включват флавони, флавоноиди, лигнин, изоориентин, танини и глицеолин; (iii) фенолни съединения, които включват прости захари и бензенови пръстени; и (iv) съдържащи сяра съединения, като фитоалексини и глюкозинолати. Вторичните метаболити от растенията играят ключова роля в динамиката на заболяванията, както по отношение на превенцията и лечението на заболяванията, така и в механизмите на заболяването, което може да помогне за разкриването на възможности за откриване на лекарства [ 7 , 10 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 ].

Природата ни благославя с много полезни растителни продукти, свързани с тяхното устойчиво използване, било то плодове, листа, стъбла, корени, семена или други части. Едно такова съкровище е икономически важното растение Carica papaya , известно като папая, класифицирано в разред Violales, семейство Caricaceae и род Carica L. , което е тропическо вечнозелено дърво, което дава ядливи плодове целогодишно [ 18 ].

     C. papaya вероятно произхожда от Южно Мексико и Коста Рика, преди да бъде внесена като плантационна култура в тропическите и субтропичните региони по целия свят [ 18 ]. C. papaya е значителен източник на биоактивни вторични метаболити с широк спектър от терапевтични свойства. Тези съединения, получени от плодовете, листата, семената, корените и латекса на растението, играят жизненоважна роля в лечението и предотвратяването на различни заболявания. Натрупващите се доказателства подчертават антивирусните свойства на биоактивните съединения, открити в растението папая, включително флавоноиди, феноли и ензими, получени от суровите и узрели плодове, листа и други части [ 19 , 20 , 21 ].

Въпреки че екстрактите от C. papaya са получили значително внимание заради инхибиторния си ефект върху вируса на денга, този преглед предоставя цялостен анализ на техния потенциал като антивирусни средства срещу различни човешки вирусни инфекции. Чрез обобщаване на съществуващите изследвания, ние подчертаваме антивирусните свойства на C. papaya , като наблягаме на ролята ѝ в борбата с вирусните заболявания и потенциалните ѝ терапевтични приложения.

Последните проучвания подчертават фитохимичното богатство на семената на C. papaya . Съобщава се, че семената съдържат значителни количества алкалоиди, умерени нива на гликозиди и ниски концентрации на смоли, въглехидрати, липиди и фиксирани масла [ 27 , 28 ].

Друга работа открива алкалоиди, флавоноиди, сапонини и феноли в екстрактите от семена, докато последваща работа потвърждава наличието на терпеноиди [ 29 , 30 ]. Фитохимичният профил се простира до екстракти от семена на неузрели плодове, които съдържат значителни нива на тритерпени и сапонини [ 31 ]. Многократно е показано, че бензил изотиоцианатът, сярно съединение, е важен компонент в екстрактите от семена на C. papaya от няколко сорта [ 32 , 33 ].

Оценките на екстракти от листа на C. papaya постоянно идентифицират широк спектър от биоактивни съединения, като алкалоиди, трипеноиди, гликозиди, фитостероли и фенолни съединения. Ефективността на фитохимичната екстракция е силно повлияна от избора на разтворител, като етанолът, метанолът, етиловият алкохол и ацетонът показват превъзходна производителност при екстрахиране на съединения като сапонини, кардиоактивни гликозиди, протеини, аминокиселини, флавоноиди, феноли, танини и тритерпеноиди, което подчертава значителното им присъствие сред метаболитите [ 31 , 34 , 35 , 36 ].

HPTLC на воден екстракт от листа на папая открива кафеена киселина, мирицетин, кемпферол и транс-ферулова киселина [ 37 ]. Освен това, качественият анализ на феноли и флавоноиди в екстракти от листа на C. papaya чрез UPLC-qTOF/MS характеризира двадесет и четири метаболита, включително два алкалоида, шест фенола и шестнадесет варианта на хидроксиканелена киселина, и разкрива повишени нива на флавоноиди и феноли, надвишаващи тези, докладвани в по-ранни проучвания [ 37 ].

Друг доклад разкрива, че основните съединения, идентифицирани в листата на C. papaya, включват също рутин, папаин, карпаин, клиторин и мангаслин [ 38 ]. Скорошен HR-ESI-MS анализ показа, че екстрактът от листа на C. papaya съдържа 25% алкалоиди, 15% алифатни съединения, 20% фенолни съединения, 10% липиди, 5% гликозиди, 20% терпени и 5% други биоактивни съединения [ 39 ].

Механистичен ефект на биоактивните компоненти на папаята върху вирусната инфекция

За да се намали тежестта на вирусните заболявания, са използвани няколко природни лечения, наричани допълнителни терапии, като екстрактът от папая е едно от тях. Алкалоидите от папая, включително карпаин и псевдокарпаин, проявяват различни фармакологични ефекти, които засилват имунните отговори и стимулират производството на тромбоцити. Карпаинът, ключов алкалоид в листата на папая, допринася значително за техните антитромбоцитопенични свойства, докато псевдокарпаинът предлага допълнителни антимикробни и противовъзпалителни ползи [ 48 , 49 , 50 , 51 ]. Гликозидните съединения могат да допринесат за лечебните ефекти на растението, евентуално повлиявайки функцията на тромбоцитите и имунния отговор [ 52 ].

Полифенолните съединения или флавоноидите са известни със своите антиоксидантни и противовъзпалителни свойства, а също така имат и антивирусна активност. Кафеевата киселина, p-кумаровата киселина, галовата киселина и феруловата киселина са фенолни съединения, присъстващи в папаята, известни със своите мощни антиоксидантни свойства. Освен това, техните антиоксидантни ефекти допринасят за поддържане на имунната система и минимизиране на възпалението. Кверцетинът, флавоноид, открит в екстрактите от листа на папая, е мощен антиоксидант, който намалява оксидативния стрес и възпалението, поддържа имунната система и потенциално инхибира вирусната репликация [ 53 , 54 , 55 ]. Други флавоноиди от C. papaya включват кемпферол и мирицетин, със забележителни антивирусни, антиоксидантни и противовъзпалителни свойства [ 56 , 57 , 58 , 59 ]. Каротеноидите, включително бета-каротин, ликопен и бета-криптоксантин, са фитохимикали в папаята, които са отговорни за нейния наситен оранжев цвят и предлагат значителни ползи за здравето [ 60 ].

Ензимите от папая, като папаин и химопапаин, подпомагат храносмилането, заздравяването и намаляването на възпалението, като потенциално намаляват вирусната активност [ 50 ]. Други ензими, като ендопептидаза папаин III и IV, пептидаза А и В, и лизозими, показват обещаващи антивирусни ефекти чрез разграждане на вирусните протеини и модулиране на имунните отговори [ 61 ].

Папаята съдържа също полезни фитохимикали като сапонини с антимикробни ефекти, органични киселини (като ябълчена и лимонена) за вкус и консервиране и терпеноиди (като алфа-пинен и лимонен) с противовъзпалителни и антимикробни свойства [ 50 , 62 ]. Стероидите в папаята засилват противовъзпалителните ефекти, докато антрахиноните предлагат слабителни и антимикробни ползи, насърчавайки движението на червата и борейки се с инфекциите [ 24 , 63 ].

Въз основа на натрупаните доклади за вирусни инфекции, механизмите на действие на биоактивните компоненти на папаята включват инхибиране на вирусното сглобяване и навлизане, модулация на имунната система, антиоксидантна активност, обогатяване на броя на тромбоцитите, противовъзпалителни ефекти и органозащитни ефекти, които могат да се упражняват върху черния дроб/храносмилателната и нервната система [ 64 , 65 , 66 ] ( Фигура 2 ; Таблица 1 и Таблица 2 ). Директният антивирусен механизъм е от изключителна важност и включва контролиране, блокиране или по-точно инхибиране на вирусното навлизане в клетките гостоприемници по време на вирусни инфекции чрез взаимодействие с повърхностните протеини на вируса или чрез модулиране на рецепторите на клетките гостоприемници, предотвратявайки заразяването на нови клетки от вируса [ 57 , 58 , 64 , 66 , 67 ]. Инхибирането на вирусната репликация от ензимните съставки на папаята, като папаин и химопапаин, пречи на вирусната репликация и тези ензими могат да разграждат вирусните протеини, потенциално възпрепятствайки способността на вируса да се репликира и разпространява [ 26 , 68 ].

Антивирусна активност срещу Зика

Вирусът Зика (ZIKV) е РНК вирус от семейство Flaviviridae, предаван предимно от комари Aedes , по-специално Aedes aegypti и Aedes albopictus . Освен чрез ухапвания от комари, ZIKV може да се предава по полов път, вертикално от майка на плод и в редки случаи чрез кръвопреливания. Може да причини леки симптоми като треска и обрив, но е свързан с тежки усложнения, като микроцефалия при новородени и синдром на Гилен-Баре при възрастни. От 2007 г. насам ZIKV се разпространява бързо, причинявайки огнища в Микронезия, Южния Пасифик и Северна и Южна Америка. Бразилското огнище през 2015–2016 г. засили опасенията поради рязкото увеличение на случаите на микроцефалия, със смъртност от 52,6 на 1000 човеко-години сред засегнатите деца. ZIKV остава разпространен в Латинска Америка и Карибите, със спорадични случаи в световен мащаб. Очаква се изменението на климата да ускори разпространението му, като потенциално ще изложи на риск още 1,3 милиарда души до 2050 г., особено в Европа, Северна Америка и умерената Азия [ 154 , 155 ].

Невротропизмът на ZIKV и уникалните патогенни механизми изискват целенасочено лечение, което може да не бъде напълно решено само с екстракт от папая. Екстрактът от папая обаче е обещаващ като допълнителна терапия за ZIKV поради своите антивирусни, антиоксидантни, противовъзпалителни и имуностимулиращи свойства. Вторичните метаболити в екстракта от папая инхибират вирусната репликация, намаляват възпалението и спомагат за възстановяването на броя на тромбоцитите, осигурявайки симптоматично облекчение и потенциални антивирусни ефекти. Например, биоактивните съединения в папаята нарушават репликацията на ZIKV, като инхибират ключови вирусни ензими, включително NS5 протеаза и РНК-зависима РНК полимераза, като по този начин потискат синтеза на вирусна РНК и блокират репликацията [ 66 , 96 , 97 ]. Проучване показва, че пулпата от плода на папая инхибира ZIKV инфекцията в A549 клетки, без да засяга клетъчната жизнеспособност. Резултатите показват, че екстрактът от пулпа от папая предотвратява прикрепването на ZIKV към A549 клетки, като по този начин блокира започването на вирусния инфекциозен цикъл [ 96 ].

Освен това, in silico скринингово проучване разглежда потенциала на фитохимикалите, получени от папая, като антивирусни средства срещу репликацията на ZIKV [ 19 ]. Седем съединения, β-ситостерол, карпаин, виолаксантин, псевдокарпаин, Δ7-авенастероли, рутин и цис -β-каротин, показват висок афинитет на свързване към домейните на РНК метилтрансфераза и РНК-зависима РНК-полимераза (RdRp) на ZIKV NS5, като β-ситостеролът показва най-благоприятна енергия на свързване. ADMET анализът потвърди техните обещаващи фармакокинетични свойства и нетоксични профили, което предполага потенциала на тези съединения като инхибитори на репликацията на ZIKV [ 19 ]. Необходими са обаче експериментална валидация и оценки на бионаличността и безопасността, за да се усъвършенстват тези съединения като кандидати за лекарства, осигурявайки основа за естествени антивирусни терапии срещу ZIKV.

Резюме

    Свещен лотос (Nelumbo nucifera) се използва като важна съставка в традиционните лекарства от древни времена, особено в азиатските страни. В днешно време все още се откриват много нови или неизвестни фитохимични съединения от Свещения лотос (Nelumbo nucifera).

Повечето от настоящите изследвания върху фармакологичната активност се фокусират върху нуциферин, много други алкалоиди, фенолни съединения и др. Въпреки това, няма текущ преглед, който да се фокусира върху флавоноидите, които са един от мощните вторични метаболити на този вид, и неговата фармакологична активност. Следователно, следвайки таксономично описание, ние се стремим да илюстрираме и актуализираме разнообразието от флавоноидни фитохимични съединения от Свещен лотос (Nelumbo nucifera), сравнителния анализ на състава и съдържанието на флавоноидите в различни органи.

В тази работа са илюстрирани и употребата на този вид в традиционната медицина и основните му фармакологични активности, като антиоксидантна, противовъзпалителна, антидиабетна, анти-затлъстяваща, антиангиогенна и противоракова активност.

Въведение

      Свещен лотос (Nelumbo nucifera) е водно цъфтящо растение, принадлежащо към семейство Nelumbonaceae. Това многогодишно растение е добре познато с различни общи имена, например Свещен лотос, Индийски лотос, Водна лилия и Китайска водна лилия. Този вид може да се намери главно в азиатски страни като Тайланд, Китай, Шри Ланка, Индия, Непал, Нова Гвинея или Япония [ 1 , 2 , 3 ]. Освен това, Свещения лотос (Nelumbo nucifera) е разпространен и в Австралия и Русия и е бил въведен в Западна Европа и Америка отдавна [ 4 ].

Това растение е широко разпознаваемо заради красотата на цветовете си и се смята за духовен символ от будисти, индуси и египтяни от древни времена. Цветовете са много големи и ефектни и се считат за свещени от индусите, докато цялото растение е свято според будистите. Поради красотата на цветовете си, то е и националното цвете на Индия и Виетнам.

Освен тези съображения, този растителен вид има и много предимства, като например, че е съставка за приготвяне на различни ястия (като ядливия околоцветник, коренища и семена), а също и важен компонент за традиционните лекарства или билкови лекарства [ 2 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 ], като последната точка е обект на много изследвания върху фитохимичната характеристика и/или тяхната биоактивност върху този лечебен вид, особено върху листата [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6, 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 ] . , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44].

Настоящата работа акцентира и актуализира сравнителния анализ на флавоноидите и съставите им в различни органи на Свещен лотос (Nelumbo nucifera) с преглед на основната фармакологична активност на неговите флавоноидни съединения. Обсъжда се и предложена биосинтетична последователност на флавоноидни О- гликозиди (FOGs), както и флавоноиди C -гликозиди (FCGs), производни на флавоноиди от това растение. Освен това са илюстрирани таксономичното описание и употребата им в традиционната медицина.

Флавоноиди от Свещен лотос (Nelumbo nucifera) и тяхната фармакологична активност

Антиоксидантна активност

Общоприето е, че много дегенеративни заболявания са следствие от оксидативен стрес и са причинени от реактивни кислородни видове (ROS) и реактивни азотни видове (RNS). Тези ROS и RNS могат да увредят много важни органели и молекули, като ДНК, липиди и протеини в клетките [ 6 , 7 , 48 ]. Jung et al. съобщават за антиоксидантния потенциал на метанолов екстракт от тичинки на растението Свещен лотос (Nelumbo nucifera), събран от Корея, изследвайки основните фитохимични съединения от този екстракт [ 8 ]. Те доказват, че флавоноидът Kae е основният фактор за антиоксидантния потенциал на тези екстракти. За целта те използват както in vitro DPPH анализ, така и in vivo животински модел, показвайки инхибирането на генерирането на ROS от бъбречни хомогенати.

Интересно е, че Chen et al. [ 49 ] са изследвали антиоксидантния потенциал на семенния епикарп на Свещен лотос (Nelumbo nucifera), богата на флавоноиди тъкан, считана за страничен продукт, която показва силна in vitro антиоксидантна активност, както е установено чрез ABTS, DPPH и FRAP анализи [ 49].]. Следователно, този страничен продукт може да се разглежда като потенциален източник за функционалната хранителна индустрия в бъдеще.

В допълнение, Jiang et al. идентифицират четири нови FCGs (наречени nelumbosides A-D) от лотосов ембрион и оценяват тяхната относителна антиоксидантна активност, използвайки ABTS и DPPH анализи [ 50].]. Те откриха, че нелумбозидите B проявяват най-обещаваща активност за улавяне на свободни радикали [ 50 ].

Противовъзпалителни действия

Възпалението е част от сложен биологичен отговор на имунната система към дразнители, патогени, увредени клетки или други вредни стимули. Тези сложни процеси се занимават с различни биологични пътища. Ким и др. изследват свързаните с възрастта ефекти на Kae, флавоноид от Свещен лотос (Nelumbo nucifera), върху оксидативния статус на ROS и GSH в in vivo модел [ 39 ]. Резултатите им показват намаляване на производството на ROS и повишаване на нивата на GSH след прилагане на Kae по дозозависим начин.

     Авторите също така изследват хипотезата, че противовъзпалителните ефекти на Kae се медиират чрез модулация на нивата на глутатион и NF-κB. Като цяло, резултатите им показват Kae като мощно противовъзпалително съединение [ 39 ].

Дейности против диабет и затлъстяване

Алдозната редуктаза (AR) е ключовият ензим в полиолния път и е идентифицирана като удобна лекарствена мишена за лечение на диабет тип II. Lim et al. показват, че флавоноидите, изолирани от метанолов екстракт от тичинки на Свещен лотос (Nelumbo nucifera), могат да инхибират AR активността.

Ohkoshi et al. демонстрират, че флавоноиден екстракт от листата на Свещен лотос (Nelumbo nucifera) стимулира липолизата в бялата мастна тъкан на in vivo модел на мишки [ 38 ]. В допълнение, богати на флавоноиди екстракти от листата на Свещен лотос (Nelumbo nucifera) също са способни да регулират секрецията на инсулин, както и нивото на кръвната захар [ 43 ] както в in vitro, така и в in vivo модели.

Авторите предполагат възможно усилване на секрецията на инсулин от β-клетките чрез Ca2 ⁺ -активиран PKC-регулиран ERK1/2 сигнален път. Те посочват катехина като активно съединение от този екстракт, способно да усилва секрецията на инсулин по дозозависим начин. Всъщност, пероралното приложение на катехин в доза от 100 mg/kg при гладуващи нормални мишки 2 часа преди натоварване с нишесте показва, че приложението на катехин води до хипогликемичен ефект върху гладуващите мишки. Освен това, същата перорална доза катехин е способна да обърне глюкозната непоносимост при животински модел на диабет, индуциран от диета с високо съдържание на мазнини.

Тези резултати, получени както от in vitro, така и от животински модели, показват, че както екстрактът от листата на Свещен лотос (Nelumbo nucifera), така и катехинът регулират нивото на глюкозата в кръвта и могат да подобрят постпрандиалната хипергликемия при диабетни състояния. Тези резултати категорично показват, че екстрактът от листата на Свещен лотос (Nelumbo nucifera) и катехинът са от особен интерес за контрол на хипергликемията при неинсулинозависим захарен диабет [ 43 ]. Точният механизъм на действие на катехина върху β-клетките и глюкозния метаболизъм обаче трябва да бъде допълнително изследван и потвърден.

Затлъстяването се счита за важен рисков фактор за много хронични заболявания, включително диабет тип 2. Има много опити да се намерят природни съединения, които имат способности против затлъстяване.

Ahn et al. също потвърдиха, че богатите на флавоноиди листа от Свещен лотос (Nelumbo nucifera) показват потенциал против затлъстяване да инхибират панкреатичната липаза, но също така и диференциацията на адипоцитите [ 35 ]. В същата насока Liu et al. са оценили инхибиторните ефекти на общия екстракт от флавоноиди от листата на Свещен лотос (Nelumbo nucifera) върху активността на α-глюкозидазата, α-амилазата, панкреатичната липаза и хиполипидемията [ 31 ].

Техните резултати показват, че екстракт от листа на N. nucifera , съдържащ флавоноиди (главно FOGs), може да подобри хиперлипидемията чрез инхибиране на тези ключови ензими, свързани с диабет тип 2. You et al. предложиха екстрактите от коренища от Свещен лотос (Nelumbo nucifera) като нутрацевтичен компонент срещу заболявания, свързани със затлъстяването, включително захарен диабет, благодарение на мощния им антиадипогенен ефект в човешки преадипоцити в in vivo експеримент и при плъхове, хранени с диета с високо съдържание на мазнини [ 41 ].

Антиангиогенна и противоракова активност

Един важен подход за лечение на рак е инхибирането на ангиогенезата. Lee et al. са първите, които съобщават за потенциала на екстракт от листа на Свещен лотос (Nelumbo nucifera) да инхибира ангиогенезата, индуцирана от съдов ендотелен растежен фактор, използвайки както in vitro, така и in vivo модели [ 5 ].

Yang et al. също така оценяват противораковия ефект на флавоноидите от екстракти от листа на Свещен лотос (Nelumbo nucifera) (т.е. главно FOG), използвайки човешка клетъчна линия MCF-7 и in vivo проучване, използвайки ксенотрансплантатен модел на голи мишки [ 44 ]. Техните резултати доказват антипролиферативното действие на флавоноидите от екстракти от листа на Свещен лотос (Nelumbo nucifera) върху рак на гърдата както в in vitro, така и в in vivo модели [ 44 ].

В допълнение, Wu et al. изследват потенциала на екстракт от листа на Свещен лотос (Nelumbo nucifera) върху метастази на рак на гърдата, използвайки както in vitro MDA-MB-231, така и 4T-1 клетки на рак на гърдата, така и in vivo модел на мишки чрез PKCα таргетиране [ 17 ]. Техният резултат илюстрира ефективността на екстрактите за разработване на потенциални химиопрофилактични средства за намаляване на метастазите на рак на гърдата.

Авторите също така показаха способността на екстрактите от листа на Свещен лотос (Nelumbo nucifera) да инхибират ангиогенезата и метастазите на тези ракови клетки на гърдата чрез понижаване на растежния фактор на съединителната тъкан, медииран от сигналния път PI3K/AKT/ERK. Въпреки това, всеки вид рак, произтичащ от много фактори, като генетични или епигенетични фактори, химиопрофилактичните агенти или противораковите молекули, показани тук, може да играе различна роля и да регулира повече от един път. Следователно, противораковите действия на флавоноидите от екстракти от листа на N. nucifera трябва да бъдат изследвани по-конкретно с различни видове рак, за да се получи по-пълна информация.

Резюме

През последните години бяха публикувани много изследвания на Момордика (Momordica charantia) (MC) при лечението на захарен диабет (DM) и неговите усложнения. Тази статия разглежда ефекта и механизма на MC срещу диабета, включително резултатите от in vitro и in vivo експерименти и клинични изпитвания.

Обобщени са и често срещаните странични ефекти на MC. Надяваме се, че това може да отвори нови идеи за по-нататъшно изследване на механизмите и клиничното приложение, както и да осигури научна теоретична основа за разработването на лекарства или храни, получени от Момордика (Momordica charantia).

Въведение

Диабетът е метаболитно заболяване с типични прояви на хипергликемия, като полидипсия, полифагия, полиурия, нарушено зрение и телесно тегло [ 1 ]. С увеличаването на приема на висококалорична храна и заседналия начин на живот, броят на пациентите с диабет се е увеличил драстично. Според статистиката на Световната здравна организация от 2016 г., 422 милиона души са имали диабет през 2014 г., а честотата му се е увеличила значително от 1980 г. насам [ 2 ]. Вече не се наблюдава особено често в богатите райони, тъй като разпространението му в относително изостаналите райони нараства още по-бързо [ 2 ].

Диабетът обикновено се разделя на четири категории: диабет тип 1 (T1DM) (автоимунно разрушаване на β -клетките, обикновено съпроводено с абсолютен инсулинов дефицит), диабет тип 2 (T2DM) (постепенно намаляване на секрецията на инсулин в β -клетките), гестационен диабет и специфични видове диабет [ 3 ]. Това е хронично заболяване, което може постепенно да увреди сърцето, кръвоносните съдове [ 4 ], очната повърхност [ 5 ], нервите [ 6 ] и опорно-двигателния апарат [ 7 ] и се е превърнало във водеща причина за бъбречна недостатъчност [ 8 ] и слепота [ 9 ].

Инжекции с инсулин и перорални хипогликемични средства винаги се използват за намаляване на нивата на кръвната захар. Освен това, принципно се препоръчва и промяна в начина на живот. Въпреки това, поради лошото спазване на режима на лечение [ 10 ] и ограничения достъп на големи групи от населението до конвенционални антидиабетни лекарства, заедно с неизбежните странични ефекти и резистентност на западната медицина [ 11 ], пациентите винаги са се опитвали да намерят някои ефективни природни растения, например индийската аюрведична медицина, традиционната африканска медицина, японската кампо медицина и китайските билки [ 12 ].

    Момордика (Momordica charantia), известна още като Горчива тиква, Горчив пъпеш или Карела, е едногодишно увивно растение от семейство Тиквови (Cucurbitaceae). Произхожда от Източна Индия и в момента се отглежда и консумира широко в тропически, субтропични и умерени райони. Зеленчукът е светлозелен с форма на дълъг конус; вкусът му е горчив, но е популярен заради различните си ползи [ 13 ]. Това растение съдържа много хранителни вещества [ 14 , 15 ].

С задълбочаването на изследванията върху Горчивата тиква са открити множество фитохимикали, включително сапонини, полизахариди, тритерпени, протеини, витамини, минерали, флавоноиди, аскорбинова киселина и стероиди [ 16 ]. Освен това са потвърдени и множество биологични характеристики, като антиоксидантни, хипогликемични, противотуморни, антибактериални [ 17 ], грижа за кожата [ 18 ] , антихелминтни, невропротективни, противовъзпалителни, антивирусни, имуномодулиращи, стимулиращи заздравяването на рани, антимутагенни, противоязвени, чернодробни и противозатлъстяващи свойства [ 16 , 19-21 ] .

Обикновено се предлага в четири лекарствени форми: плодов сок, лиофилизиран прах, цели плодове или капсули, а препаратите са предимно сурови екстракти (обикновено екстрахирани с вода, етанол или метанол) и ефективни мономерни компоненти, извлечени от плодовете, семената или листата му [ 22 ]. Като многофункционален зеленчук, Момордика (Momordica charantia) играе жизненоважна роля в традиционната медицина в Китай, Индия [ 13 ], Мавриций [ 23 ], Турция [ 24 ] и други азиатски и африкански региони [ 25 ]. В днешно време изследванията върху различните потенциали на Момордика (Momordica charantia) са в разгара си и антидиабетният ефект е от особено значение. В този преглед са обобщени докладите за лечението на диабет Момордика (Momordica charantia).

Ефекти върху усложненията на диабета

Резюме

Индия има една от най-развитите медицински традиции от растителен произход в света. Изследователи са оценили молекули, получени от растения, за лечение на различни заболявания.

Прегледът на литературата показва, че основни части на растението се използват за лечение на различни заболявания. Свързаните данни са извлечени от Google Scholar, PubMed, Science Direct и Scopus. Ключовите думи включват Bael, A. marmelos , Vilvam и Marmelosin. Обширни проучвания показват, че Баела има антидиарийни, антимикробни, антивирусни, противоракови, химиопрофилактични, антипиретични, заздравяващи язви, антигенотоксични, диуретични, антифертилистични и противовъзпалителни свойства.

В тази работа е представен актуализиран преглед на литературата, за да се изясни текущото състояние на изследванията върху Баел (Aegle marmelos), като се изясняват неговите съставки и техните най-значими биологични активности.

Обобщение на разбираем език

Индия има една от най-развитите медицински традиции от растителен произход в света. A. marmelos Linn, известен още като Баел (Aegle marmelos), принадлежи към семейство Rutaceae и се отглежда широко по целия свят. A. marmelos е плод с различни лечебни ползи.

Търсихме в различни бази данни, проучихме подробно и разбрахме значението на този плод. Търсенето се извършваше в Google Scholar, PubMed, Science Direct и Web of Science. Базите данни са събрани по следните ключови думи: Bael, A. marmelos , Vilvam и Marmelosin. По този начин, неговите съставки могат да помогнат за облекчаване на различни заболявания.

Лечебното растение играе съществена роля в живота на населението в неравностойно положение по целия свят [ 1 ], както и за първичната медицинска помощ. Приблизително 80 процента от страните по света разчитат на тези конвенционални лечения, които често включват растителни екстракти [ 2 ].

Индия има една от най-развитите медицински традиции от растителен произход в света. В Индия селските общности познават около 25 000 мощни растителни лекарства, използвани в традиционната медицина. Растенията, особено тези с етнофармакологични приложения, са били основните източници на лекарства за ранното откриване на лекарства [ 3 ]. В древността повечето лекарства са били разработвани чрез естествени съставки или съставки, получени от естествени съединения [ 4 , 5 ].

Въпреки това, за валидиране и използване на растенията във фитофармацевтичната химия са необходими значителни фундаментални и приложни изследвания, а потенциалното използване на висшите растения като източник на нови лекарства все още е недостатъчно използвано, като този ресурс се нарежда наравно с конвенционалните фармацевтични продукти по отношение на важността [ 6 ].

Само малка част от приблизително 250 000–500 000 растителни рода са задълбочено проучени по отношение на техните фармакологични качества и само малка част са изследвани фитохимично [ 7 ]. Чрез подкрепа на съзнателното изследване на биоразнообразието като източник на биоактивни молекули и тяхното приложение в производството на нови терапевтични лекарства, се цели и насърчаване на разработването и разпространението на това растително лекарство.

Основната цел на този преглед е да се запознаят с фитохимичните параметри, традиционните употреби и иновативните приложения на Баел (Aegle marmelos).

     Съобщава се, че A. marmelos съдържа химически съставки като алкалоиди (егелин, фрагрин, егеленин), кумарини (мармин, мармелид, псорален, императонин) и терпеноиди (цинеол, кариофилен) и др. [ 29–36 ].

Докладвано фитохимикало и неговата активност

Според проучвания, пулпът на плода Баел е богат на биоактивни вещества като каротеноиди, феноли, алкалоиди, пектини, танини, кумарини, флавоноиди и терпеноиди. Метанолът и водата са най-добрите разтворители за екстрахиране на метаболитите на това растение, следвани от етанола [ 37–40 ]. Фитохимията на A. marmelos е обстойно проучена и е установено, че растението съдържа разнообразни биологично активни съединения.

Някои от ключовите фитохимикали, открити в Баел (Aegle marmelos), включват: Алкалоидите са азотсъдържащи съединения, които се срещат в много растения и са известни със своята фармакологична активност. Няколко алкалоида са идентифицирани в листата и корените на A. marmelos , включително мармезин, мармелозин и егелин [ 25 ].

Танините са група съединения, които са широко разпространени в растителното царство и са известни със своите стягащи и антиоксидантни свойства. Плодът съдържа високи нива на танини, за които е доказано, че имат силна антиоксидантна и противовъзпалителна активност. Флавоноидите са група съединения, които са широко разпространени в растителното царство и са известни със своята противовъзпалителна, противоракова и антиоксидантна активност.

Флавоноиди са идентифицирани в листата и корените на A. marmelos , като е доказано, че някои от тези съединения имат антиноцицептивна (обезболяваща) и антипиретична (понижаваща температурата) активност [ 41 ].

Терпеноидите са група съединения, които са широко разпространени в растителното царство и са известни със своите лечебни свойства. Терпеноиди са идентифицирани в A. marmelos и някои от тези съединения са показали, че имат противогъбична и антибактериална активност.

Сапонините са група съединения, които са широко разпространени в растителното царство и са известни със своите пенообразуващи и емулгиращи свойства. Сапонини са идентифицирани в плодовете и листата на A. marmelos и някои от тези съединения са показали, че имат антиноцицептивна и противовъзпалителна активност [ 33 ].

Гликозидите са група съединения, които са широко разпространени в растителното царство и са известни със своите лечебни свойства. Гликозиди са идентифицирани в плодовете и листата на A. marmelos , като някои от тези съединения са показали, че имат антиноцицептивна и противовъзпалителна активност [ 42 ]. Най-широко изследваните съединения от A. marmelos са определени чрез преглед и оценка на елементите от получените библиографски данни. Изолираните фитохимикали от различни части на A. marmelos са обсъдени в Таблица 2 , а химическата структура на съединенията е показана в Таблица 3 [ 43 ].

(Прочетете повече в нашите статии за Флавоноидите и Сапонините)

Резюме

     Кордицепсът е рядка естествено срещаща се ентомопатогенна гъба, обикновено срещана на голяма надморска височина в Хималайското плато и добре позната лечебна гъба в традиционната китайска медицина. Кордицепсът съдържа различни биоактивни компоненти, от които кордицепинът се счита за най-жизнено важен, поради изключителния си терапевтичен, както и нутрацевтичен потенциал.

Освен това, структурното сходство на кордицепина с аденозина го прави важен биоактивен компонент, с разлика единствено по хидроксилната група, липсваща в 3′ позиция на рибозната му част. Кордицепинът е известен с различни нутрацевтични и терапевтични свойства, като например антидиабетно, антихиперлипидемично, противогъбично, противовъзпалително, имуномодулиращо, антиоксидантно, антиейджинг, противораково, антивирусно, хепатопротективно, хипосексуално, сърдечно-съдово, антималарийно, антиостеопоротично, антиартритно, козметично и др., което го прави изключително ценна лечебна гъба за подпомагане на поддържането на добро здраве.

В този преглед е положено усилие да се обедини широкият спектър от нутрацевтичния потенциал на кордицепин, заедно с неговите фармакологични действия и възможен механизъм на действие. Освен това, той обобщава и подробности за нутрацевтиците на базата на кордицепин, предимно предлагани на пазара с очаквана глобална стойност. Нещо повече, този преглед ще привлече вниманието на хранителните учени, диетолозите, фармацевтичната и хранително-вкусовата промишленост, за да се подобри употребата на биоактивната молекула кордицепин за нутрацевтични цели с комерсиализация за подпомагане и насърчаване на здравословен начин на живот, уелнес и благополучие.

Въведение

     Кордицепс, произлизащ от две латински думи „cord“ и „ceps“, представляващи съответно „топ“ и „глава“, описващи го като топчата гъба. Това е ентомопатогенна гъба, при която разширенията на стромата и плодното тяло възникват от трупове на ларви на насекоми [ 1 ].

     Кордицепсът живее предимно върху главата на ларвите на определен вид молци, Hepialus armoricanus Oberthur (Lepidoptera). Той принадлежи към семейство Ascomycetes и е много добре позната гъба в традиционната китайска медицина през последните 300 години.

     Кордицепсът е известен още като „Dong Chong Xia Cao“, което означава „Червей през зимата и трева през лятото“ в Китай [ 2 , 3 , 4 ]. Според предишни доклади са известни около 1200 вида ентомопатогенни гъби, от които Кордицепс се счита за един от най-големите родове, съдържащ приблизително 500 вида.

Няколко вида кордицепс са култивирани заради техните терапевтични свойства, като например Cordyceps sinensis, Cordyceps sobolifera, Cordyceps cicadicola, Cordyceps liangshanesis, Cordyceps ophioglossoides и Cordyceps militaris [ 5 ]. От друга страна, като се има предвид терапевтичната му стойност, основното му разпространение на приблизително 14 000 фута надморска височина в хималайските региони на Китай, Непал, Тибет и Индия го прави много скъп, около 12 000 щатски долара (USD) по кг ⁻¹ [ 3 , 6 , 7 ].

Освен това, въпреки трудностите при събирането и разпространението, той все още се счита за високо ценена гъба поради изобилните си естествени биоактивни компоненти с различни мощни биологични активности и нутрицевтично значение [ 2 ]. В продължение на стотици години кордицепсът се използва като народна тонизираща храна, но едва напоследък е проучено неговото потенциално фармацевтично, както и нутрицевтично приложение, което привлича учени в областта на храните от цял ​​свят [ 8 ].

В момента се наблюдава, че по-голямата част от населението както от развитите, така и от развиващите се страни страда от хронични заболявания, а основните причини се смятат за бърза урбанизация и промени в храненето и начина на живот. Сред различните основни причини, хранителните навици се считат за един от основните рискови фактори за хронични заболявания, като затлъстяване, диабет, хипертония, хиперлипидемия и много други, засягащи както здравето, така и благосъстоянието на човечеството [ 9 , 10 ]. Поради това научната общност работи неуморно за разработване на естествено срещащи се или естествено получени продукти, като например хранителни добавки, които биха могли да помогнат за подобряване на човешкото здраве, без да имат вредни ефекти.

     Кордицепсът е сред хилядите налични гъби, съдържащи различни биоактивни компоненти с безброй ползи за здравето [ 11 ]. Той се използва заради терапевтичните си стойности от дълго време, а новите обещаващи характеристики на хранителните добавки на базата на кордицепин са предимство за съвременното население. Има много известен цитат от Хипократ, който гласи: „Нека храната бъде твоето лекарство, а лекарството – твоята храна“, описващ значението на храненето за превенцията, лечението и управлението на заболяванията. Следователно, Кордицепс, като ядлива гъба, може да бъде идеален нутрацевтик, съдържащ както хранително биоактивни компоненти, така и източник на различни физиологични ползи [ 12 , 13 ].

Освен това, въз основа на нашето литературно проучване, установихме, че изследователите са обсъждали основно кордицепин заради неговия противораков потенциал, но други терапевтични приложения и потенциални нутрацевтични подходи или не са били обсъждани подробно, или са били игнорирани.

Основната цел на този преглед е да се съсредоточи върху нутрацевтичния потенциал на кордицепин (основният биоактивен компонент на Кордицепс ), използвайки механистичен подход за изучаване на неговите фармакологични функции, както и за демонстриране на ползата от търговската наличност на нутрацевтици на базата на кордицепин.

Резюме

     Cordyceps е род аскомицетни гъби, използвани в традиционната билкова медицина. Те съдържат различни биоактивни съединения, включително кордицепин. Кордицепинът, известен още като 3-дезоаденозин, е основен компонент и се предполага, че има антираков потенциал.

     Лечението на различни ракови клетки с кордицепин ефективно индуцира клетъчна смърт и забавя техните ракови свойства. Въпреки това, основният механизъм не е напълно изяснен. Последните данни хвърлят светлина върху молекулярните пътища, свързани с цистеин-аспартат протеази (каспази), митоген-активирани протеин кинази (MAPK) и гликоген синтаза киназа 3 бета (GSK-3β).

     Освен това, тези пътища се медиират от предполагаеми рецептори, като аденозинови рецептори (ADORAs), рецептори за смърт (DRs) и рецептор на епидермалния растежен фактор (EGFR). Този преглед представя молекулярните механизми, чрез които кордицепинът функционира като самостоятелен или в комбинация антираков терапевтичен агент.

Въведение

     Ракът е неконтролируем растеж на абнормални клетки с потенциал за метастази. Лечението на раково болните цели директното отстраняване на раковите клетки или индуциране на контролирана смърт на раковите клетки чрез антипролиферативни и цитотоксични химикали чрез задържане на клетъчния цикъл и индуциране на апоптоза.

     Системната терапия с антитуморни лекарства, освен хирургичните и радиационните терапии, е един от основните подходи срещу рака. Недостатъците на системното лечение включват странични ефекти върху нормалните тъкани и придобиване на лекарствена резистентност, което подчертава значението на комбинационните терапии.

     Наскоро комплементарните терапии се изследват широко като част от комбинационните подходи в онкологията. Тези терапии вече се прилагат в клиники по целия свят, като употребата на комплементарна медицина вече не е ограничена до нелицензираните практици. Билковите лекарства заемат голяма част от комплементарните терапии.

     Сред различните билкови съединения Кордицепс се утвърждава като една от билките в онкотерапията поради своите антиракови свойства. Cordyceps съдържа кордицепин, като основен компонент – цитотоксичен нуклеозиден аналог, първоначално изпробван като химиотерапевтично средство. Този преглед се фокусира върху кордицепина, като потенциално антираково лекарство с допълнителни терапевтични дейности: проапоптоза, антипролиферация и анти-метастази при ракови клетки.

Кордицепс – Лековита билка

     Cordyceps е род паразитни гъби, паразитиращи върху ларвите на членестоноги за своето възпроизводство и оцеляване. Първото им споменаване като Ben-Cao-Bei-Yao датира от 1694 г., а в Китай те често са известни като “Dong-Chong-Xia-Cao”. В Азия Cordyceps се използва, като здравословна добавка повече от 300 години за пациенти със субоптимално здравословно състояние.

     Родът включва около 400 вида, разпространени в райони с влажен и субтропичен климат. До момента Cordyceps sinensis и Cordyceps militaris са най-изследваните видове. И двата вида съдържат сходни биоактивни съставки, като кордицепин е основен компонент, а други са аденозин, кордицепиева киселина, ергостерол и D-манитол.

     Последни проучвания показват, че химичните съставки, извлечени от Cordyceps, особено кордицепин, проявяват потенциални терапевтични характеристики срещу рак.

Активната съставка кордицепин като антираково средство

     Кордицепинът, известен още като 3-дезоаденозин, има структура, подобна на аденозина, но липсва 3′-хидроксилната група на рибозата [3]. Аденозинът е сигнален молекул, който влияе върху различни клетки, тъкани и органни системи чрез вътреклетъчни и външноклетъчни пътища [11]. Той действа чрез клетъчни рецептори – аденозинови рецептори (ADORAs). Кордицепинът, като аденозинов дериват, проявява множество физиологични функции: антиоксидантна активност, активация на имунната система, подобряване на сексуалната функция], антиракови ефекти и анти-метастатични ефекти.

     Широките фармакологични действия на кордицепина привлякоха голям интерес като нов терапевтичен агент за хронични заболявания, включително диабет и дислипидемия. Особено внимание заслужава антираковият му потенциал (Таблица 1), тъй като структурната прилика с аденозин е свързана с надекспресия на аденозин-генериращи ензими и ADORAs при туморно прогресиране. Например, кордицепинът индуцира апоптоза в ракови клетки на гърдата, черния дроб и левкемията чрез повишаване на каспаза-3 и каспаза-9, както и задържане на клетъчния цикъл и антипролиферативен ефект в ракови клетки на белия дроб и глиобластом.

     Кордицепинът се счита за нуклеозиден аналог [4], способен да участва в действието на ДНК- и/или РНК-полимерази [17]. След проникване в клетката той се превръща в моно-, ди- и трифосфати на 3-дезоаденозин [18]. Поради структурното сходство с аденозин монофосфат, кордицепин монофосфат може да предизвика прекратяване на елонгацията чрез включване на мястото, където трябва да се вграждат нуклеинови киселини [19]. Това е показано в дрожди [19,20] и бозайници [21]. Освен това кордицепин монофосфат може да инхибира активността на фосфорибозил-пирофосфат амидотрансфераза, което пречи на нов синтез на пурини [22].

     Наскоро беше показано, че апоптотичният ефект на кордицепина е свързан с дисрегулирана полиаденилиране [23]. Полиаденилирането е критично за стабилността на mRNA и инициацията на транслацията [24] – първо се изрязва pre-mRNA на поли(A) сайт и след това се добавя поли(A) опашка [23]. Кордицепинът намалява поли(A) опашките като инхибитор на полиаденилиране [25] на чувствителни mRNA, като Cdkn1a mRNA – ключов фактор в апоптозата [26]. Полядеенилат полимеразата (PAP) е един от най-изучаваните комплекси за полиаденилиране [23]. В човешки левкемични клетки кордицепин намали активността на PAP (Фиг. 1) по клетъчно-тип специфичен начин [23]. Това може да е свързано с намалено полиаденилиране на апоптотични гени. Остава неясно как кордицепинът прониква през клетъчните мембрани.

     Основната антиракова активност на кордицепина вероятно се медиира от клетъчни рецептори. Три рецептора са предложени като кандидати: ADORAs, рецептори за смърт (DRs) и EGFR (Табл. 2). Кордицепинът се предполага, че медиира апоптотичен сигнал чрез ADORAs в глиома, меланома и белодробни карциноми [27,28,29,30], а чрез DRs – в колоректални и простатни карциноми [31,32]. Освен това, при конверсия до 5′-трифосфатна форма [22], той може да конкурира ATP в сигнални пътища [31]. Известно е, че ATP стимулира EGFR чрез директно свързване; 5′-трифосфат-кордицепинът може да блокира фосфорилирането на EGFR [33]. Все още няма доказателства, че 5′-трифосфат-кордицепинът директно се свързва с някой от тези рецептори. Молекулярните механизми не са напълно изяснени, но последни изследвания обрисуват предполагаемите пътища за индукция на апоптоза и блокиране на пролиферацията.

Основни механизми на анти-туморното действие на кордицепина

Касказенозависима апоптотична индукция

     Една от основните функции е апоптозата – програмирана клетъчна смърт [51]. Тя може да бъде индуцирана по външен (рецепторен) или вътрешен (митохондриален) път. Адапторни протеини като FADD и TRADD медиират сигналите от DRs; след това прокаспаза-8 се активира, стартирайки каскада, включваща каспаза-3 [56]. Кордицепинът повишава експресията на DR3 и DR5 и води до отделяне на цитохром c от митохондриите, което активира каспаза-9 и води до апоптоза в множество ракови клетки (черен дроб, бял дроб, гърда, простата, левкемия и невробластом) [3,31,32,34,43,45,46,49,51,53,54].

MAPK-медиирана апоптоза и антипролиферация

     ADORAs (особено ADORA2A и ADORA3) са G-протеин–свързани рецептори, които регулират PLC и MAPK пътищата. При кордицепиново третиране се наблюдава активиране на PLC/PKC и MAPK (ERK, JNK, p38), което води до апоптоза (активация на JNK, p38) и намалена пролиферация (понижена ERK), както и до клетъчно задържане в G1, S или G2/M фази в различни туморни клетки [12,27,28,29,30,38,39,40,41,42,51,52].

Антипролиферативен ефект чрез GSK-3β

     Кордицепинът инхибира ядрения транслокатор на β-катенин чрез намаляване на неговата стабилност, медиирано от понижена фосфорилиране на GSK-3β и Akt. Този път е свързан с EGFR/PI3K/Akt и ADORA3-G-протеин-PKA сигнализация, което води до понижени Cyclin D1 и c-myc и спиране на клетъчната пролиферация [47,50,66,67].

Анти-метастатичен ефект

     Кордицепинът инхибира инвазията и агрегацията на тромбоцити, като намалява активността на MMP-2 и MMP-9 и повишава TIMP-1 и TIMP-2 в меланома, както и потиска MMP-9 в ракови клетки на белия дроб и гърдата, което ограничава метастазиращия потенциал [13,43,48].

Заключения

      Въпреки значителния напредък в лечението на първични тумори и повишените петгодишни преживяемости, за метастазите те остават под 30 %, което налага развитието на нови комбинационни терапевтични стратегии. Кордицепинът проявява проапоптотични, антипролиферативни и анти-метастатични ефекти, подкрепящи идеята му като потенциално допълващо противораково средство. Необходими са допълнителни изследвания за пълно разгласяване на молекулярните пътища, медиирани от кордицепин.

Резюме

Въведение

     Ракът на стомашно-чревния тракт (GI) е вид доброкачествен и злокачествен тумор, произхождащ от човешкия храносмилателен тракт, включително рак на стомаха (GC), рак на хранопровода (EC), колоректален рак (CRC), рак на панкреаса, рак на черния дроб и др.

     В Китай, Ракът на стомашно-чревния тракт представлява 45% от всички смъртни случаи, свързани с рак, с изключение на рак на белия дроб [ 1 ].

     Ракът на черния дроб се е увеличил до третата най-висока смъртност от рак през 2018 г. до втората най-висока през 2020 г. [ 1 ]. Хепатоцелуларен карцином (HCC) и холангиокарцином (CCA) са основните подтипове на рак на черния дроб, HCC представлява 85% до 90%. Хирургията остава предпочитаното лечение за рак на черния дроб. Освен това, прицелната терапия, имунотерапията, течната биопсия и робот- асистираната хирургия постепенно се прилагат към клиничното лечение на рак на черния дроб [ 2 ].

     Рак на стомаха е шестият най-често срещан рак и третата водеща причина за смъртност, свързана с рака. По-голямата част (около 90%) от рак на стомаха са аденокарциноми, които се появяват в повърхностната жлеза или лигавицата на стомаха. Хирургичните лечения обикновено се използват за операбилен рак на стомаха в ранен и неранен стадий, а химиотерапията с цисплатин се използва за напреднал рак на стомаха [ 3 ].

    Колоректален (на дебелото черво) рак е петият най-често срещан рак в света, с десета смъртност сред всички видове рак. Модалностите на лечение включват локална терапия (хирургия, лъчетерапия, аблативни интервенции) и системна терапия (химиотерапия, таргетна терапия, имунотерапия) [ 4 ].

     Ракът на панкреаса има ниска честота сред всички видове рак, но все още е седмата водеща причина за смърт от рак. Повече от 90% от раковите заболявания на панкреаса са панкреатичен дуктален аденокарцином (PDAC). Други видове включват ацинокарцином, аденсквамозен карцином и невроендокринни тумори. Хирургичната резекция е единственият ефективен начин за пациентите с рак на панкреаса да получат шанс за излекуване и дългосрочно оцеляване, други средства като лъчетерапия, химиотерапия, интервенционална терапия и оптимална поддържаща терапия също са важни начини за забавяне на заболяването от рак на панкреаса [ 5 ].

    Рак на хранопровода е десетият най-разпространен рак и шестата водеща причина за смърт от рак в света, включващ главно плоскоклетъчен карцином, аденокарцином, дребноклетъчен карцином, като първият включва по-голямата част от случаите. Хирургичното лечение е един от основните радикални методи за рак на хранопровода, като след операцията обикновено се приемат цялостни средства като лъчетерапия, системна лекарствена терапия и ендоскопска терапия [ 6 ].

     Прегледът на стомашно-чревния рак е показан на фиг. 1. Въпреки че традиционната персонализирана терапия на рака е постигнала напредък, все още има значителен брой пациенти с далечни метастази и лекарствена резистентност. Следователно е спешен научен проблем активно да се изследват ефективни терапевтични цели и да се търсят ефективни целеви лекарства за стомашно-чревния рак.

     Разработването на лекарства на базата на естествени продукти винаги е било важно направление за откриване и изследване на противо-туморни лекарства. Ганодерма луцидум (G. lucidum) е безопасно, нетоксично и универсално природно лекарство, което се използва повече от 2400 години.

     Според изданието от 2020 г. на Фармакопеята на Китайската народна република, G. lucidum е изсушеното плодно тяло на Ganoderma lucidum (Leyss. ex Fr.) Karst. или Ganoderma sinense Zhao, Xu et Zhang, вид гъба от семейство poraceae. В съвременната медицина G. lucidum се използва за профилактика и лечение на различни заболявания, като астма [ 7 ], мастен черен дроб [ 8 ], болест на Алцхаймер (AD) [ 9 ], нарушения на съня [ 10 ] и рак [ 11 ].

Безспорно, анти-туморната активност на G. lucidum е привлякла голямо внимание от страна на изследователите. Основни и предклинични проучвания разкриват, че G. lucidum, самостоятелно или в комбинация с лекарства, може да:

• инхибира пролиферацията на туморни клетки
• индуцира апоптоза на туморни клетки [ 12 ]
• да инхибира метастазите на туморни клетки [ 13 ]
• регулира автофагията на туморни клетки [ 14 ] и т.н.

Клинично, анти-туморната активност на G. lucidum е потвърдена при рак на белия дроб [ 15 ], колоректален рак [ 16 ], рак на гърдата [ 17 ] и други тумори.

Следователно, въз основа на съществуваща изследователска литература, прегледът обсъжда ролята и механизма на G. lucidum при стомашно-чревния рак от четири аспекта от гледна точка на китайската и западната медицина:

• първо, основните характеристики на G. lucidum ;
• второ, напредък в анти-стомашно-чревните раковите ефекти на G. lucidum; 
• трето, клинично приложение на G.lucidum ;
• четвърто, перспективата за G. lucidum , така че да предостави идеи и теоретична основа за по-нататъшно развитие и клинично приложение на G. lucidum при стомашно-чревния рак.

Основните характеристики на гъбите Рейши

     G. lucidum е сладък и гладък на вкус, връща се към енергийните меридиани на сърцето, белите дробове, черния дроб и бъбреците. Регистриран е в китайската фармакопея за ефикасността на ободряване на Чи, успокояване на ума и облекчаване на кашлица и астма. Това е пример за древно лекарство и е известно като гъба на безсмъртието и е широко разпространена по целия свят, особено в Китай, Япония и Корея [ 18 , 19 ].

     Билковата класика на Sheng Nong, най-ранната фармацевтична монография в Китай, изброява G. lucidum, като най-високо качество и описва ефикасността, която има функцията на разсейване на свързванията и разделена на зелено, червено, жълто, бяло, черно, лилаво според цвят на G. lucidum .

     Освен това Компендиумът на Materia Medica, смятан за най-изчерпателната медицинска литература в историята на традиционната медицина в Китай, ясно изтъква, че G. lucidum има ефект на ободряване на далака и стомаха и попълване на Чи, защита на черния дроб, и така нататък, той се използва широко при заболявания на храносмилателния тракт. Тези ефекти на G. lucidum са цитирани, като класически от следващите поколения лекари и продължават и до днес. Досега Държавната администрация по храните и лекарствата на Китай ( https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-result.html ) е одобрила различни лекарства на базата на G. lucidum за клинична употреба, като капсули и таблетки от G. lucidum, които имат ефект на успокояване на сърцето, успокояване на ума и укрепване на далака и стомаха;

    Инжекцията Shuganning, която съдържа активната съставка на G. lucidum , има добър ефект за редуциращ ензим, облекчаване на жълтеницата и противовъзпалително действие при лечението на вирусен хепатит и други чернодробни заболявания; „G. sinense polysaccharide tablets” са одобрени като съпътстващи терапевтични средства за левкопения и хемопоетични увреждания, причинени от химиотерапия/лъчетерапия по време на лечение на рак през 2010 г. [ 20 , 21 ].

     G. lucidum съдържа различни биоактивни съединения, като тритерпеноиди, полизахариди, протеини, ензими, витамини, аминокиселини, флавоноиди, стероиди, алкалоиди и минерали [ 19 , 22 ].

     Тритерпеноидите и полизахаридите на G. lucidum са обект на основно внимание на проучванията поради техните съществени фармакологични характеристики. Тритерпеноидите на G. lucidum (GLT), вторични метаболити на G. lucidum , са силно окислени производни на ланостан [ 23 ], които включват главно ганодерови киселини (GA), луциденови киселини (LA), ганодериол, ганодермантриол, луциалдехид и ланостаноид.

По-специално, ганодеровата киселина привлече широко внимание поради значителната си антитуморна активност. Структурна формула на обикновена ганодерова киселина, показана на фиг. 2.

Методите за екстракция на Тритерпеноидите на G. lucidum включват традиционни методи за екстракция, като екстракция с органичен разтворител, ултразвукова екстракция и екстракция чрез ензимолиза, както и съвременни методи за екстракция като суперкритична флуидна екстракция и екстракция с импулсно електрическо поле с високо напрежение [24 ] . Повечето Тритерпеноиди на G. lucidum имат горчив вкус и колкото по-силен е горчивият вкус, толкова по-високо е съдържанието на Тритерпеноиди.

     Полизахаридите на G. lucidum (GLP) са мулти-въглехидратна молекула, състояща се от дълги вериги от най-малко десет монозахаридни единици, свързани заедно с гликозидни връзки, α-D-глюкани, β -D-глюкани и полизахарид-протеинов комплекс са основните активни съставки [ 25 ]. Сред методите за разделяне на Полизахаридите на G. lucidum екстракцията с гореща вода е най-често срещаната, следвана от утаяване с метанол или етанол. Освен това се използват и ултразвукови, микровълнови и ензимни методи [ 26 ]. Разликата в структурата на основната верига и страничната верига на Полизахаридите на G. lucidum доведе до разнообразието във физиологичната активност. Колкото по-дълга е структурата на основната верига, толкова по-голяма е биомасата, толкова по-висока е биологичната активност.

     Тук антитуморните свойства на биоактивните съединения и екстракти от G. lucidum чрез инхибиране на пролиферацията, индуциране на апоптоза, инхибиране на метастази и регулиране на автофагията са рекомбинирани в ​Таблици 1, 2, 3, 4 и 5 за справка въз основа на данни от изследвания, публикувани през последните 20 години.

     Понастоящем изследванията на G. lucidum са склонни да бъдат една единствена активна съставка. Проучванията показват, че Полизахаридите на G. lucidumможе да инхибира затлъстяването, хиперлипидемията, възпалението и натрупването на мазнини при C57BL/6 J мишки, предизвикани от диета с високо съдържание на мазнини (HFD) и механизмът е свързан с повишената регулация на toll-like рецептор 4 (TLR4) /фактор на миелоидна диференциация 88 (MyD88)/неканоничен ядрен фактор-κB (NF-κB) сигнален път [ 90 ].

     Тритерпеноидите на G. lucidum облекчава когнитивното увреждане и намалява броя на заплитанията на нервните влакна в APP/PS1 трансгенни AD моделни мишки чрез инхибиране на апоптозата и инактивиране на rho-асоциираната навита киназа (ROCK) сигнален път. In vitro експерименти, Тритерпеноидите на G. lucidum насърчава пролиферацията на хипокампалните неврони и има антиоксидантни ефекти [ 9 ].

     GA-A, като един от най-разпространените тритерпеноиди в G. lucidum , може да подобри алкохолното чернодробно увреждане чрез регулиране на състава на чревната флора (повишаване на съдържанието на Aerococcus, Bilophila и Bifidobacterium) и спектъра на чернодробния метаболизъм, както и нивата на иРНК на гените свързани с липидния метаболизъм и възпалителния отговор в черния дроб [ 91 ].

      В допълнение, биоактивните съединения на G. lucidum , независимо дали се използват самостоятелно или заедно с лекарства, са доказали своята ефективност при превенцията и лечението на множество заболявания. Li et al. демонстрира ефектите против стареене на препарат от G. lucidum , съдържащ тритерпени и полизахариди. Може да подобри структурата и функцията на тестисите при мъжки мишки на средна възраст чрез намаляване на оксидативния стрес, поддържане на митохондриалната хомеостаза и инхибиране на клетъчната апоптоза [ 92 ].

     El-Khashab и др. разкриха, че аторвастатин и G. lucidum могат да имат антитуморна, проапоптозна и антиангиогенна активност чрез потискане на туморния растеж в солиден тумор на Ehrlich. По-специално, комбинацията от двете лекарства подобрява антитуморната активност [ 93 ].

     Юан и др. показаха, че комбинираният препарат от G. lucidum и Rhodiola Rosea може значително да облекчи когнитивното увреждане, да подобри реакцията на оксидативен стрес, да предизвика имуноусилващ ефект и да намали секрецията на възпалителни фактори при плъхове със стареещ модел, индуцирани от D-галактоза. Възможният механизъм е да се блокира NF-κB сигнализиращият път чрез намаляване на съдържанието на протеин MyD88 при плъхове [ 94 ]. Като цяло G. lucidum си сътрудничи с други лекарства, за да произведе широк спектър от фармакологични ефекти.

Напредък в анти-раковите ефекти на гъбите Рейши в стомашно-чревния тракт

     Стомашно-чревния рак е най-честият в света и една от основните причини за смърт. G. lucidum е широко използван натурален продукт с хомология на лекарството и храната има предимствата на по-малко нежелани реакции и многоцелева регулация и често се използва при лечението на стомашно-чревен рак. За да се разработи ефектът на G. lucidum върху стомашно-чревния рак проучването събра данни от статии, публикувани през последните 20 години, като се позовава на четиринадесет маркера на рак [ 95 ]. G. lucidum проявява анти-туморна активност главно чрез инхибиране на пролиферацията, индуциране на апоптоза, инхибиране на метастази и регулиране на автофагията (фиг. 3, ​Таблица 6).

В Таблицата:

ESCC Езофагеален плоскоклетъчен карцином; GLE G. lucidum плодно тяло; QCT кверцетин; GLSP, полизахарид от спори на G. lucidum ; EGLP G. lucidum полизахарид ензимен хидролизат; MGL метанолов екстракт от G.lucidum ; GLR G. lucidum рибонуклеаза; EGL етанолов екстракт от G.lucidum ; WGL водни екстракти от G. lucidum

Ролята на Рейши в клетъчната пролиферация

    Клетъчната пролиферация, жизненоважен компонент на клетъчния растеж и диференциация, също е важна жизнена характеристика на организмите. При рака обаче анормалната клетъчна пролиферация е ключова връзка за насърчаване на неговото развитие [ 115 ]. Следователно, инхибирането на пролиферацията на клетките е ефективен начин за борба с рака.

     WGL инхибира HCT116 CRC клетъчна пролиферация, индуцирана от клетъчна агрегация във фаза G2/M, вероятно чрез регулиране надолу на циклин А и В1 и регулиране нагоре на р21 и р27. Изследвания върху туморогенезата при голи мишки показват, че WGL причинява свиване на тумора [ 70 ].

     Освен това, Liu et al. установи, че плодно тяло на Рейши индуцира апоптоза, аутофагия и G0/G1 фаза спиране на клетъчния цикъл, следователно инхибира клетъчната пролиферация в HCT116 клетки [ 112 ]. Като такъв, G. lucidum може да бъде проспективен, надежден терапевтичен метод за колоректаления рак.

В друго проучване прахът от спори на G. lucidum може да инхибира пролиферацията, миграцията и инвазията на Езофагеален плоскоклетъчен карцином клетки чрез фосфоинозитид 3-киназа (PI3K)/протеин киназа B (AKT)/мишена на рапамицин при бозайници (mTOR) и извънклетъчна сигнал-регулирана киназа (ERK) път [ 96 ].

Супер критичният течен екстракт от G. lucidum (общ компонент, TC), неговият киселинен компонент (AC) и неутрален компонент (NC) показаха анти хепатомна активност. NC или TC инхибират клетъчния растеж чрез спиране на клетъчния цикъл в G2/M фаза, докато AC инхибира клетъчния растеж чрез предотвратяване на трансформацията от G1 към S фаза [ 103 ].

Ганодерова киселина, произведена от потопена във вода G. lucidum, при 500 mg/mL, причинява почти 70% инхибиране на растежа на човешка хепатомна клетъчна линия BEL7402, но не и на нормална човешка чернодробна клетъчна линия L02 [ 27 ].

GA-Me, чист ланостан тритерпен, изолиран от G. lucidum , потиска пролиферацията, причинява фрагментация на ДНК и значително активира каспаза-9 и каспаза-3 в клетки HCT116. Освен това бяха проведени изследвания за секвениране на целия транскриптом и биоинформатика върху клетки HCT116 със или без GA-Me, резултатите предполагат, че GA-Me е ново мултицелево съединение с екстензивни фармакологични ефекти и молекулярни механизми. Това проучване предостави нова перспектива за задълбочен анализ на GA-Me [ 41 ].

    Полизахаридите на G. lucidum (GLP), комбиниран с гинзенозид Rg3, и оридонин може едновременно да се насочи към множество сигнални пътища за ефективно инхибиране на прогресията на Хепатоцелуларен карцином, включително регулиране на имунната функция, намаляване на ангиогенезата и забавяне на пролиферацията [ 104 ].

     AGA е комбинация от традиционната китайска медицина екстракт от еленов рог (A), G. lucidum (G) и Antrodia camphorata (A). Peng и др. демонстрира, че екстрактът от AGA има потенциал да инхибира пролиферацията, метастазите чрез индуциране на апоптоза при рак на дебелото черво. Основният механизъм на тези ефекти може да бъде медииран чрез p53-независим/независим път. Очаква се, че AGA екстрактът е ново билково противораково лекарство за лечение на рак на дебелото черво [ 110 ].

Ролята на Рейши в клетъчната апоптоза

     Апоптозата е спонтанен програмиран процес на смърт в тялото, който е рутинен физиологичен феномен в многоклетъчните организми [ 116 ]. Понастоящем има два основни пътя на клетъчна апоптоза: екзогенен (апоптоза, индуцирана от рецептор на смъртта) сигнален път, ендогенен (медиирана от митохондриите апоптоза) сигнален път. В допълнение, ендоплазменият ретикулум (ER) също участва в клетъчната апоптоза [ 117 ].

     Каспазите и В-клетъчният лимфом-2 (Bcl-2) са ключовите части на клетъчната апоптоза [ 118 , 119 ]. Полизахарид ензимен хидролизат от Рейши може да активира апоптоза в HCT-116 клетка чрез регулиране нагоре на експресията на Bcl-2 свързан X протеин (Bax), фосфо-ERK (p-ERK) и разцепена каспаза-3, понижаване на експресията на Bcl-2 , фосфо-серин/треонин киназа 1 (p-AKT1) и циклооксигеназа-2 (COX-2) [ 75 ].

     Полизахаридите на G. lucidum инхибира растежа и метастазите на HCT 116 клетки чрез регулиране на експресията на каспаза-8, синтаза на мастни киселини (Fas) и каспаза-3 чрез вътреклетъчно освобождаване на калций и рецепторни пътища за смърт [ 73 ].

Jang и др. демонстрира, че етанолов екстракт от G.lucidum задейства апоптоза чрез активиране на вътрешния каспазен път заедно с медиирания от рецептора на смъртта (DR) външен път, като по този начин инхибира растежа на AGS клетки [ 100 ]. Анормалното активиране на сигналния път на PI3K/AKT може да насърчи пролиферацията и да инхибира апоптозата на раковите клетки [ 120 ].

Шен и др. демонстрира, че полизахаридите на G. lucidum може да потисне пролиферацията и миграцията на SK-HEP-1 и Huh-7 клетки чрез регулиране на PI3K/AKT сигналния път и да индуцира спиране на G1 клетъчния цикъл и апоптоза [ 105 ].

По подобен начин, полизахарид от спори на G. lucidum може да промени полярността на макрофагите и да индуцира апоптоза на хепатоцелуларен карцином клетки чрез задействане на PI3K/AKT сигнален път [ 106 ].

Ras/Raf/митоген-активирани протеин кинази (MAPK)/екстрацелуларен сигнал-регулирана киназа (MEK)/ERK сигнализиращ път е един от жизненоважните регулаторни пътища на апоптозата на туморните клетки. Zhu и др. установено, че G85, богат на тритерпеноиди екстракт със супер критичен CO ₂ под високо налягане от G. lucidum , може значително да инхибира пролиферацията и да индуцира апоптоза на чернодробни ракови клетки чрез потискане на Ras/Raf/MEK/ERK сигнален път [ 121 ].

Освен това Zhong et al. демонстрира, че полизахаридите на G. lucidum може да индуцира апоптоза на човешки GC клетки чрез намеса в потока на автофагията и потвърди, че прахът от спори на G. lucidum има силен потенциал да инхибира пролиферацията на ракови клетки в MKN28, NCI, N87 и AGS клетка [ 14 ]. Освен това авторът изследва молекулярния механизъм на G. lucidum срещу GC въз основа на технологията за молекулярно докинг на мрежова фармакология и клетъчни експерименти и резултатите показват, че G. lucidum играе синергична роля срещу GC чрез многокомпонентни, многоцелеви, и многосигнални канали, сред които апоптозата несъмнено е най-важният сигнален път [ 122 ].

     Съвместното третиране на екстракт от G. lucidum и кверцетин при ниска концентрация синергично намалява клетъчната жизнеспособност и индуцира апоптоза, показвайки антитуморна и антивирусна активност срещу GC клетки, свързани с SNU719 epstein-barr virus (EBV). Забележително е, че добавянето на ганодерова киселина A може да доведе до биологична активност, подобна на тази на екстракта от G. lucidum [ 97 ].

Ролята на Рейши в клетъчните метастази

     Клетъчните метастази играят незаменима роля при появата и прогресията на рака. Метастазите на злокачествения тумор включват цитоскелетно ремоделиране [ 123 ], епителна-мезенхимна трансформация [ 124 ], повишена способност за миграция и инвазия [ 125 ], промяна на микросредата [ 126 ], имунно избягване [ 126 ] и други процеси, което е една от водещите причини на смърт при пациенти с рак и важен фактор, влияещ върху прогнозата на пациентите. Следователно, инхибирането на метастазите на раковите клетки е проспективна терапевтична стратегия за рак.

     Матриксните металопротеинази (ММР), включително желатиназите ММР-2 и ММР-9, са семейство от секретирани или трансмембранни протеини, които могат да разграждат протеините на извънклетъчния матрикс (ЕСМ). MMPs са замесени в много анормални физиологични състояния, включително инвазия на рак и метастази [ 47 ].

     Скорошни изследвания са документирали, че етанолов екстракт от G.lucidum значително инхибира образуването и растежа на ксенотрансплантати в голи мишки и миграцията на HCT116 клетка. Този ефект е свързан със значителното повишено регулиране на E-cadherin и пониженото регулиране на MMP-1 и MMP-2 [ 113 ].

     Публикувано по-рано изследване документира, че плодното тяло на G. lucidum  значително потиска броя на мишките с метастатичен тумор, броя на засегнатите органи и броя на туморните огнища, както и активността на MMP-2 и -9 в серума на мишки [ 109 ].

     In vitro, Weng et al. демонстрира, че антиинвазивният ефект на LAB върху форбол-12-миристат-13-ацетат (PMA)-индуцирани HepG2 клетки може да бъде чрез инхибиране на фосфорилирането на ERK1/2 и намаляване на активиращия протеин-1 (AP-1) и NF-κB ДНК-свързващи дейности, водещи до понижаване на експресията на MMP-9 [ 54 ]. Вероятно MMPs служат като решаваща цел на индуцирана от EGL антиинвазивност в AGS клетки, което може да инхибира експресията на mRNA и протеин на MMP-2 и MMP-9 по дозозависим начин [ 101 ].

     Допълнителен анализ показа, че суперкритичен CO ₂ екстракт от спори на G. lucidum потиска индуцираната от трансформиращия растежен фактор бета1 (TGF-β1) миграция на TFK-1 чрез инхибиране на епителен-мезенхимален преход (EMT) [ 102 ]. Освен това беше наблюдавано в експеримента за надраскване на клетките LoVo, че миграцията е значително инхибирана след инкубиране с 0,625–10 mg/mL GLP, което може да е свързано с повишена регулация на експресията на Fas и каспаза-3 протеин и понижена регулация на поли ( Експресия на ADP-рибоза) полимераза (PARP) протеин [ 114 ],

    Полизахаридите на G. lucidum (GLP) може също да възпрепятстват миграцията на HepG2 чрез понижаване на експресията на протеин на васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF) [ 108 ]. Хуанг и др. откри, че GL-PP може значително да инхибира миграцията на HCC (Huh7). След повишаване на концентрацията на GL-PP, инхибирането на миграцията става все по-очевидно, показвайки връзка доза-ефект. Въпреки това, специфичният механизъм на GL-PP, инхибиращ миграцията на Huh7, остава да бъде проучен допълнително [ 107] .].

     В друго проучване HepG2 и SMMC7721 човешки HCC клетъчни линии са третирани с GA-A при различни концентрации за 24, 48 и 72 часа. Експериментът Transwell беше приет за тестване на клетъчната миграция и инвазия и резултатите разкриха, че в сравнение с контролната група, броят на клетките, мигрирали към долната камера през мембраната, и броят на инвазивните клетки бяха видимо намалени при лечението с ганодерова киселина A група ( P  <0.01) [ 29 ].

Ролята на гъбите Рейши в клетъчната автофагия

     Автофагията е основен процес за поддържане на стабилността на вътреклетъчната среда. При регулацията на гените, свързани с автофагията, дефектните органели и макромолекули се елиминират от лизозомите [ 127 ]. Автофагията играе роля с две остриета в туморите, може да подобри или блокира оцеляването на туморите в зависимост от етапите на туморите и различните туморни тъкани [ 128 ]. Това предполага, че регулирането на автофагията може да бъде ефективна стратегия за интервенция за лечение на рак.

    G. lucidum рибонуклеаза (GLR) е протеин, изолиран от G. lucidum , който инхибира активността на колоректалния рак. Дан и др. съобщава, че инхибира активирането на аутофагията на клетки HT29 и HCT116, с натрупване на P62, регулиране нагоре на лека верига 3-I (LC3-I) и регулиране надолу на LC3-II [ 77 ]. Също така, ефектът на ганодерова киселина-D върху клетки на езофагеален плоскоклетъчен карцином  разкри, че може да активира аутофагията и да насърчи образуването на автофагозоми, заедно с блокиране на сливането на аутофагия и лизозома, за да предизвика клетъчна смърт на автофагия [ 38 ].

     Reis и др. наблюдава, че MGL насърчава образуването на автофагозоми (типични автофагични вакуоли) в човешки GC клетки и експресията на p62 и LC3-II протеини се повишава, когато клетките се стимулират с MGL и лизозомни протеазни инхибитори в сравнение само с MGL. Тези резултати потвърждават, че екстрактът от G. lucidum е индуктор на автофагия [ 98 ].

     Всъщност, някои изследователи по-рано съобщаваха, че метанолов екстракт от G.lucidum има ефект на намеса в автофагията и клетъчния цикъл върху растежа на AGS клетка [ 99 ].

     Пан и др. проведе някои интересни експерименти, за да демонстрира, че полизахаридите на G. lucidum могат да индуцират автофагия и апоптоза на CRC HT-29 и HCT116 клетки чрез активиране на MAPK/ERK пътя. In vivo, полизахаридите на G. lucidum може да инхибира растежа и автофагичния поток на туморни клетки. Тези резултати предполагат, че полизахаридите на G. lucidum може да се използва като индуктор за започване на автофагия, а също и като иновативен инхибитор на автофагичния поток чрез блокиране на сливането на автофагозома-лизозома [ 71 ].

     Thyagarajan и др. показват, че тритерпеноидите на G. lucidum потискат растежа на НТ-29 клетки чрез спиране на клетъчния цикъл във фазата G0/G1 и чрез индуциране на програмираната клетъчна смърт тип II, аутофагия. Освен това, тритерпеноидите на G. lucidum също инхибират растежа на тумори в ксенотрансплантатен модел на рак на дебелото черво [ 111 ].

Клинично приложение на гъбите Рейши

     Клинично, анти-туморният ефект на G. lucidum се постига предимно чрез засилване на имунната система. Има няколко клинични проучвания, които са проведени изключително върху G. lucidum, докато повечето от клиничните проучвания са направени в комбинирана терапия с химиотерапия, лъчетерапия и други лекарства за лечение на рак [ 129 – 131 ]. Нещо повече, резистентността към множество лекарства (MDR) е основна пречка за успешната туморна терапия, водеща до генериране на нечувствителни ракови клетки към прилаганата терапия [ 132 ]. Съответно, ролята на G. lucidum в обръщането на резистентността също предизвика интереса на някои изследователи и съответните клинични проучвания постепенно се провеждат.

Заключение и бъдеща перспектива

     Ракът на стомашно-чревния тракт е сериозно заболяване, застрашаващо живота и здравето на хората. Гъбите Рейши, традиционен природен продукт, имат несравними предимства при лечението на стомашно-чревен рак поради широкия си спектър от фармакологични дейности и пътища на приложение. Този преглед обобщава основните характеристики на G. lucidum , противо-туморните свойства на неговите съединения и екстракти и напредъка на изследванията на G. lucidum при лечението на рак на стомашно-чревния тракт през последните 20 години, като се фокусира върху механизма на анти-GI рак и клинично приложение.

     Настоящите проучвания потвърждават, че фармакологично активните съединения и екстракти от гъба Рейши имат ясни анти-стомашно-чревни ракови ефекти. Сред тях ганодерова киселина, като ганодерова киселина-A, ганодерова киселина-B, ланостан тритерпен и ганодерова киселина-D, са показали изключителни предимства при анти-GI рак, особено при обръщане на мулти-лекарствената резистентност и се очаква да бъде потенциален лидер на анти-стомашно-чревни лекарства за тумори.

В допълнение, няколко проучвания показват, че G. lucidum може да проявява синергични ефекти или превъзходни анти-туморни действия в комбинация с други агенти/лекарства, което може да бъде привлекателна алтернатива в бъдещото клинично проучване на G. lucidum [ 93 , 97 , 153 ] .

Все още обаче има някои проблеми:

• първо, въпреки че изследването на анти-туморния ефект на G. lucidum е достигнало молекулярно ниво, неговата директна цел и специфичен молекулен механизъм все още са неясни и са необходими по-задълбочени изследвания
• второ, изследванията върху фармакологичното действие на G. lucidum са предимно ограничени до основни изследвания като клетки, животни и са докладвани малко клинични проучвания. Поради това са необходими допълнителни клинични изпитвания и медицина, основана на доказателства, за да се оцени безопасността и ефективността на G. lucidum при лечението на човешки рак
• трето, тенденцията за комбинирана терапия на G. lucidum не е достатъчно зряла и съответните изследователски данни трябва да бъдат допълнително подобрени.

     Комбинацията от Рейши с химиотерапия, лъчетерапия и други лекарства може да бъде ефективен начин за постигане на допълнителни предимства, намаляване на токсичността, повишаване на ефективността и по този начин контролиране на пролиферацията и метастазите на туморни клетки.

     В заключение, този преглед предлага изчерпателен преглед на текущия напредък в изследванията върху G. lucidum , като същевременно обмисля бъдещи насоки в изследването на неговите потенциални анти-туморни ефекти. Това служи като ценна справка за последващи изследвания, свързани с G. lucidum .

     Въпреки факта, че съществуващите изследвания върху G. lucidum все още не са достигнали точката да се превърнат в основен клиничен метод за противо-туморно лечение, той има потенциал. Непрестанното, задълбочено изследване на патогенезата на рака и свойствата на G. lucidum може да проправи пътя за потенциалното му приложение в антитуморна терапия. Това непрекъснато изследване допринася значително за по-широката сфера на анти-туморни изследвания, особено тези, включващи естествени фармацевтични съставки на гъбата Рейши.

Резюме

Въведение

Ganoderma lucidum през очилата на ботаници, таксономисти, икономисти и наукометричен анализ

През очилата на таксономите:

     Ganoderma lucidum (Curtis) P.Karst. е описано за първи път от Curtis [ 22 ] въз основа на материал от Англия и описанието е санкционирано от Fries [ 23 ]. Първият научен запис на G . lucidum от Китай е направен от Teng [ 24 ], когато той неправилно идентифицира екземпляр от Lingzhi като G. lucidum . Географски, G . lucidum sensu stricto (Curtis) Карстовата гъба е родом от Европа и някои части на Китай [ 25 ]. Според Index Fungorum (2016) ( http://www.indexfungorum.org , достъпен на 16 февруари 2022 г.), Ganoderma lucidum (Curt: Fr.) Karst. принадлежи към Basidiomycota (тип), Polyporales (разред) и Ganodermataceae (семейство), както е класифицирано от таксономиста Нахата [ 5 ]

През очилата на икономистите:

     Продуктите на базата на Ганодерма привличат голям интерес в много страни в Европа и Северна Америка, въпреки че Южна Азия (Малайзия, Сингапур, Китай, Япония и Корея) са основните производители/доставчици на тези хранителни продукти [ 26 ].

     В миналото консумацията на G . lucidum е бил ограничен само до богатите и следователно не е имало нужда от разширяване на култивирането му и това, което се е отглеждало в дивата природа, е било достатъчно. Напоследък обаче консумацията на тази гъба се е увеличила чрез множество обществени групи като ефективна алтернатива на съвременната медицина или заедно с нея и това е, което наложи разширяването на нейното отглеждане [ 27 , 28 ]. С над 110 000 тона годишно Китай е най-големият производител и износител на G . lucidum [ 29 ]. Следователно, Продуктите на основата на Рейши играят централна роля в китайската икономика, като източник на валутен поток чрез нарастващ износ и като обещаващи продукти на хранително и медицинско ниво.

     Като цяло съставките на гъбата притежават голямо разнообразие от биологични свойства, включително фармацевтични, хранителни и козметични, както е показано в Фигура 2 [ 8 , 30 , 31 ]. Като такъв, по отношение на G. lucidum , има три вида продукти, които се произвеждат от нея: хранителни добавки, фармацевтични продукти и козметика [ 31 ].

     Различни части на G . lucidum са налични в търговската мрежа, включително мицел, спори и плодово тяло [ 6 ], и се продават като много различни продукти, включително прахове, хранителни добавки и билков чай ​​[ 6 , 13 ].

     Таблица 1 илюстрира някои от търговските козметични продукти, произведени от G . lucidum по целия свят. Днес броят на продуктите на базата на Ганодерма , добре познати в търговската мрежа, се оценява на над 100 бранда [ 32 ]. Световната търговска пазарна стойност на G. lucidum и неговите производни продукти достигна приблизително 4 милиарда щатски долара [ 33 ].

Науко-метричен анализ

     През последното десетилетие G . Гъбата lucidum привлече множество изследователски области, включително биохимия, генетика и молекулярна биология, селскостопански и биологични науки, фармакология, токсикология, фармацевтика и медицина. Фигура 3 илюстрира нарастващия интерес към мултидисциплинарното използване на G . lucidum въз основа на броя на научните статии през последните 10 години.

Защо гъбите, включително Ganoderma lucidum, трябва да се считат за функционални храни?

Хранителният профил на Ganoderma lucidum

„Лекарствата и храната имат общ произход“ – Каул [ 53 ].

     В продължение на хиляди години гъбите са били ценени в целия свят като храна и лекарство [ 8 ]. Въпреки това, гъбите все още са до голяма степен неизползвани ресурси за производството на ефективни фармацевтични продукти, хранителни вещества и козметика. Наистина, само 150 224 вида са описани [ 54 ] от приблизително 2,2-3,8 милиона вида гъби в световен мащаб [ 55 ]. Около 3000 вида, които принадлежат към Macrofungi, са безопасни за консумация от човека, като например ядливите гъби [ 56 ].

От гледна точка на диетолозите, като цяло пресните гъби съдържат както разтворими, така и неразтворими фибри; разтворимите фибри са главно β-глюканполизахариди и хитозани [ 57 ].

На ум обаче ни идва един въпрос: G . lucidum , който се отглежда естествено или див, се различава от този, отгледан изкуствено по своите хранителни компоненти? Според изследванията в това отношение отговорът е да, тъй като е установено, че количествата суров протеин, въглехидрати и сурови фибри са по-големи в изкуствено отглеждания сорт [ 58 ].

Малко проучвания разкриват хранителния профил на G . lucidum . Roy и други [ 59 ] съобщават за хранителната стойност и минералния състав на G. lucidum . Чрез аналитичен поглед върху хранителния профил на G. lucidum (Таблица 2), могат да се направят няколко важни извода.

* DRIs: диетични препоръчителни приеми за възрастни [ 60 , 61 ]; ** общата енергия на 100 g проби от гъби е изчислена съгласно уравненията на Manzi et al. [ 62 ]; *** въз основа на 1,3 kcal/kg телесно тегло/час за референтното телесно тегло; **** въз основа на 0,8 g/kg телесно тегло/ден за референтното телесно тегло; ***** Каселбъри [ 63 ]; ****** Duthie и др. [ 64 ]. Източници: Roy et al. [ 59 ], Rahman et al. [ 65 ] и http://www.medicinabiomolecular.com.br/biblioteca/pdfs/Biomolecular/mb-0223.pdf . (достъп на 16 февруари 2022 г.). Адаптирано от Rahman et al. [ 65 ]. Лицензирано под CC-BY.

• G. lucidum съдържа значително количество водоразтворими протеини (19,5 g/100 g гъби ( w / w )). Освен това в са открити 18 вида аминокиселини, а най-разпространената аминокиселина е левцинът, който притежава силна хипогликемична и антиоксидантна активност [ 66 , 67 ].
• G . lucidum съдържа 3,5 g диетични фибри на 100 g гъби (d/w).
• G . lucidum съдържа значителни количества основни минерали (напр. фосфор, сяра) и други минерални следи; т.е. Cu, Mg и Fe.
• Както също се споменава в Таблица 2, G. lucidum е много богат източник на витамини, като рибофлавин, ниацин, тиамин и др. Освен това Ahmad [ 68 ] съобщава, че няколко витамина са открити в G. lucidum, като витамини B1, B2, B6, β-каротин, C, D и E.
• Въз основа на хранителния профил, тази гъба притежава висок хранителен потенциал, който се отразява положително върху нейните ползи за здравето.

Чрез тази визия гъбата Рейши все повече се превръща в един от естествените и неизползвани медицински ресурси, които трябва да представляват интерес за производителите на фармацевтични, хранителни и козметични продукти и потребителите по целия свят [ 69 ].

     Ganoderma lucidum съдържа безброй биологично активни съединения (над 400 съединения), включително полизахариди, тритерпеноиди, стероиди, мастни киселини, аминокиселини, нуклеозиди, протеини и алкалоиди [ 70 ]. И все пак, как тези биоактивни съединения отразяват своите медицински свойства? Следващият раздел ще обсъди терапевтичните въздействия на тези биоактивни съединения.

Ganoderma lucidum е фабрика за биологично активни полезни съединения

„Гъба на безсмъртието и символ на традиционната китайска медицина“ – Chen et al. [ 71 ].

     Биологично активните молекули на G. lucidum разчитат на техния химичен състав, като полизахаридите, пептидогликаните и тритерпените са трите основни биоактивни съединения [ 58 , 68 , 70 , 71 , 72 , 73 ].

     В допълнение, тази гъба съдържа други съставки с различни биологични функции, като минерали (напр. германий), протеини, лектини, сурови влакнини, феноли, ензими, стероли и дълговерижни мастни киселини [ 6 , 74 , 75 , 76 , 77 ]. Таблица 3 показва основните биоактивни съединения и техните биологични ефекти. Моментни снимки на тези биоактивни съединения могат да бъдат намерени, както следва:

Полизахариди и пептидогликани

     Полизахаридите, като ганодераните, представляват разнообразни биологични макромолекули с широк спектър от биологични свойства [ 58 ]. Освен това Рейши е източник на полизахариди, гликопептиди и полизахаридни сурови екстракти, както е посочено от няколко проучвания [ 86 ].

В допълнение, тези компоненти на G. lucidum показва силна биологична активност, включително, например, антиоксидантна, противотуморна и антибактериална активност поради съдържанието на захари, гликопротеини и полизахаридни екстракти, получени от плодните тела [ 81 , 87 , 88 , 89 ].

     Противовъзпалителните, хипогликемичните, антитуморогенните и имуностимулиращите дейности са сред множеството биологични роли на полизахаридите, извлечени от G. lucidum [ 90 , 91 , 92 , 93 , 94 , 95 ]. Способностите за поглъщане на свободни радикали, намаляване на мощността и хелатиране на железни йони са сред докладваните антиоксидантни свойства [ 96 , 97 ].

     Оспина и др. [ 98 ] съобщават , че изолираният хитозан от G. lucidum има обещаващи и желани характеристики в специализирани сектори като биомедицина, фармацевтика и козметика, извън хранително-вкусовата промишленост. По отношение на пептидогликаните, G. lucidum съдържа протеоглюкан (GLPG), който има антивирусна активност [ 99 ].

Ganoderma lucidum като функционална храна

    В продължение на няколко стотин години G. lucidum се използва за насърчаване на човешкото здраве, като функционална храна чрез традиционни стратегии за лечение. В днешно време много публикувани проучвания са установили множеството ползи за здравето от G. lucidum за предотвратяване или борба с множество стомашно-чревни и извън-чревни заболявания, от запек и гастрит до анорексия, артрит, астма, бронхит и диабет [ 35 , 75 , 95 ].

     Допълнителни проучвания съобщават за противораково действие [ 6 , 31 , 52 , 114 , 115 ], предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания и туморогенеза [ 116 , 117 , 118 , 119 ], антиоксидант [ 6 , 120 , 121 ], кардиопротективно [ 122 ], антидиабетно [ 6 , 123 , 124 ] и антимикробната активност [ 6 , 35 , 125 ] на тази гъба. Общо взето Фигура 4 демонстрира хранителните и здравословни ползи от G. lucidum , които ще бъдат осветени поотделно, както следва:

Антимикробна активност

     G. lucidum се съобщава, като обещаващ източник на антимикробни молекули (главно полизахариди) срещу различни вирусни, бактериални и гъбични патогени [ 79 , 83 , 125 , 126 , 127 , 128 , 129 , 130 ]. Таблица 4 обобщава антимикробната активност на гъба Рейши и продукти от нея.

Антивирусен потенциал

     Има малко научни изследвания (особено върху животни), които изследват антивирусните ефекти на G . lucidum (Lingzhi); обаче, Zhu et al. [ 149 ] изследва противогрипните ефекти на екстракт от гореща вода от Lingzhi върху заразени мишки чрез интраназално и орално приложение.

     Авторите на това проучване заключават, че краткосрочната перорална консумация на екстракт от гореща вода Lingzhi има ограничен ефект в борбата с грипа. Ето защо авторите препоръчват по-нататъшно проучване на дългосрочните противогрипни ефекти, които биха могли да подобрят функционалната употреба на тази гъба срещу грип.

Противоракова активност

     Ракът все още е едно от най-фаталните заболявания в световен мащаб и представлява голямо клинично предизвикателство въпреки забележителния бум в техниките за ранна диагностика и еволюцията в техниките за лечение [ 197 ]. Стотици растителни видове са изследвани като източници за нови терапевтични средства (химиопревантивни или химиотерапевтични) [ 198 ].

     В тази връзка гъбите; например видовете Ganoderma са богати източници на много биологично активни компоненти, включително антитуморни агенти [ 199 , 200 ]. Например полизахаридите и тритерпените са две основни групи съединения, извлечени от G. lucidum , за които се съобщава, че притежават хемопревантивна и/или туморицидна активност [ 6 , 31 , 52 , 114 , 115 , 201 , 202 , 203 ]. В допълнение, антитуморната активност, проявявана от G. lucidum се постига чрез индуциране на програмирана клетъчна смърт, както се съобщава от много проучвания [ 81 , 204 , 205 ].

    Освен това изолираните съединения от G. lucidum са описани по-рано, като модулатори на аутофагията в множество човешки туморни клетъчни линии [ 206 , 207 , 208 , 209 ]. В същия контекст, метанолов екстракт (екстракция при стайна температура) плодните тела на G. lucidum предотвратяват растежа на клетъчна линия на човешки стомашен тумор чрез механизъм, който включва клетъчна автофагия [ 209 ]. Все пак не е известно дали екстрактът е индуктор на автофагия или инхибитор на автофагичния поток. Съвсем наскоро Reis et al. [ 210 ] демонстрира , че метанолов екстракт от G. lucidum предизвиква индукция на аутофагия, вместо да намалява автофагичния поток в AGS клетки.

Антидиабетна активност

     G. lucidum е доказано, че притежава съединения, отговорни за хипогликемичните ефекти, като полизахариди, протеогликани, протеини и тритерпеноиди [ 6 , 78 , 123 , 124 ]. Например Wang et al. [ 211 ] съобщават , че консумацията на прах от спори на G. lucidum (GLSP) предизвиква намаляване на нивата на кръвната захар чрез насърчаване на синтеза на гликоген и предотвратяване на глюконеогенезата.

Кардиопротективни ефекти

     Как G. lucidum имат кардиопротективен ефект? Много изследвания са дали отговор на този въпрос. Първо, Sudheesh et al. [ 122 ] съобщават за наличието на α-токоферол в G. lucidum, който защитава митохондриите, намалявайки сърдечната токсичност и митохондриалната дисфункция. Освен това, Gao et al. [ 212 ] се позовава на положителните ефекти на ganopoly ( екстракт от полизахарид от G. lucidum ) върху пациенти с коронарна болест на сърцето (CHD) . Същите автори показват, че полизахаридният екстракт от G. lucidum предизвиква понижено кръвно налягане и нива на серумния холестерол.

Хепатопротекция

     GLPs и Ganoderma triterpenoids (GTs) могат да действат върху имунната система и ефективно да показват хепатопротективни ефекти и да лекуват увреждане на черния дроб.

     Хепатопротективните ефекти на G. lucidum са широко изследвани [ 213 ]. GLP могат да защитят увреждането на хепатоцитите чрез инхибиране на липидната пероксидация, повишаване на антиоксидантната ензимна активност и потискане на апоптозата и имунно-възпалителния отговор [ 214 ].

     GT предлагат значителна цитопротекция срещу окислителното увреждане, предизвикано от тертбутил водороден пероксид (t-BHP) в клетките на хепатоцелуларен карцином чрез намаляване на нивото на малондиалдехид и увеличаване на съдържанието на глутатион и супероксид дисмутаза (SOD) (Повече в нашите статии: Ендогенни антиоксиданти и оксидативния стрес) [ 215 ]. Анализът на хистопатологията и серумните ензими при мишки разкрива важна хепатопротективна функция на етанолов екстракт от G. lucidum (GLE). Следователно се предполага, че GLE може да подобри индуцираното от алкохол увреждане на черния дроб [ 216 ].

     В допълнение, G. lucidum mycelium-fermented fluid (GLFL) се съобщава, че притежава хепатопротективни свойства при плъхове [ 217 ].

Противовъзпалителни ефекти

     Възпалението е нормален физиологичен отговор на инфекция или нараняване и е част от защитата на гостоприемника и заздравяването на тъканите [ 218 ]. GLP могат да предотвратят възпаление, да поддържат чревната хомеостаза и да регулират функциите на чревната имунологична бариера при мишки [ 219 ]. Противовъзпалителният ефект на GLPs играе важна роля в грижата за чувствителната кожа [ 213 ].

Пребиотичен потенциал

     Пребиотиците се дефинират като „субстрат, който се използва селективно от микроорганизмите на гостоприемника, осигурявайки полза за здравето“ [ 220 , 221 ]. Гъбите се считат за неизползвани източници на пребиотици като фибри, олигозахариди (основни съставки на гъбите) и полифеноли, които могат да стимулират растежа и метаболитната активност на полезните членове на чревната микробиота. Например, несмилаемите полизахариди могат да предотвратят пролиферацията на патогени чрез подобряване на растежа на пробиотиците в червата [ 222 ].

     През последното десетилетие взаимодействието между пребиотиците и чревната микробиота и нейните последици за смекчаване на много заболявания; например, рака, диабета и затлъстяването придобиха голямо внимание и се очертаха, като една от основните тенденции в науката и технологиите за храните.

     Натрупани са научни доказателства за критичната роля на дисбиозата на чревната микробиота за обостряне на възпалението в тъканите на гостоприемника, от чревната среда до мозъка. По същия начин, критични данни са установили регулаторната роля на чревната микробиота в енергийния метаболизъм, което може да причини смущения в метаболитните процеси [ 223 ]. Например, гъбите са богат източник на пребиотици, които могат да играят ключова роля при лечението на пневмония и атеросклероза, както и в тяхната антитуморна активност [ 224 ].

     В същия контекст, изследване, проведено върху мишки (C57BL/6), потвърди, че мексиканският G. lucidum е богат източник на пребиотици, които намаляват холестерола в кръвта [ 225 ]. Същото проучване приписва способността на мексиканския G. lucidum за понижаване на нивото на холестерола в кръвта до значително намаляване на липидогенериращата генна експресия ( Hmgcr , Fasn , Srebp1c , Acaca ) и Abcg5 , Abcg8 като гени, отговорни за обратния транспорт на холестерола, едновременно с увеличаване на Ldlr генната експресия в черен дроб [ 225 ].

     Друго проучване показа възможността полизахаридните пептиди на G. lucidum (GLPP) могат да играят роля в облекчаването на смущенията в метаболизма на мазнините чрез способността на тези съединения да променят състава на чревната микробиота, което от своя страна има положителен ефект върху контролирането и намаляването на смущенията в метаболизма на мазнините, регулиращи гени, участващи в чревната цялост, хомеостазата на жлъчните киселини и извънматочното отлагане на мазнини (Фигура 6). По този начин GLPP може да се счита за потенциален функционален хранителен компонент за лечение на хиперлипидемия и дисбиоза на чревната микробиота [ 226 ].

Освен това, към днешна дата, нито едно обширно проучване не е изследвало биологичната активност и функциите на GLFL върху регулирането на чревната микробиота и сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) [ 227 ].

     По отношение на това е доказано, че чревната микробиота може да играе важна роля за здравето на гостоприемника чрез влиянието си върху сърдечно-съдовите рискови фактори [ 228 , 229 ].

     Както беше споменато по-рано, продуктите, свързани с G. lucidum имат положителен ефект върху чревната микробиота и по този начин тези продукти могат да регулират рисковите фактори за сърдечно-съдови заболявания в червата. Чанг и др. [ 230 ] съобщават за променен състав на чревната микробиота в модел на затлъстела мишка , третиран с воден екстракт от G. lucidum мицел.

     Освен това е показано, че GLFL намалява плазмения холестерол на липопротеините с ниска плътност (LDL-c), триглицеридите и общия холестерол и повишава холестерола на липопротеините с висока плътност (HDL-c) при мишки [ 231 ]. В допълнение, Wu et al. [ 227 ] съобщават, че когато GLFL се дава на хора, той дълбоко променя чревната микробиота. В групата след хранене е имало очевидна разлика в β разнообразието в сравнение със случая на групата преди хранене; това предполага, че GLFL е променил състава на чревната микробиота.

   Освен това, същите автори съобщават, че GLFL може да защити хората чрез стимулиране на растежа на пробиотици (т.е. род Lactobacillus ( p <0.05)), като същевременно инхибира растежа на патогени (т.е. род Aggregatibacter и Campylobacter ( p <0.05)).

Рисковете за здравето от Ganoderma lucidum и продуктите от нея

     Повечето изследвания върху G. lucidum и неговите продукти съобщава за положителни клинични резултати и потенциални терапевтични употреби, докато безвредността и потенциалните токсични ефекти при хората са слабо проучени. Например, екстракти от G. lucidum могат да причинят токсичност in vitro [ 35 ]. Освен това, лечението със спори на прах от G. lucidum причинява хепатотоксични ефекти, както се съобщава от Wanmuang et al. [ 232 ] Въпреки че няма неблагоприятни ефекти от консумацията на G. lucidum върху кърменето, не се препоръчва при бременни или кърмещи жени [ 233 ].

Изводи

     Гъбата Рейши, Ganoderma lucidum (Lingzhi, Reishi или Mannentake) е обещаващ източник на пребиотици поради изобилието си от няколко биоактивни съединения, които имат хранителни и лечебни ефекти и присъстват във всички части на гъбата (плодни тела, мицел и спори). Следователно от древни времена G. lucidum традиционно се използва в китайската медицина за лечение на хронични заболявания. Освен това китайската традиция се позовава на G. lucidum като „щастливата гъба“ заради нейната сила да облекчава състояния като артрит, безсъние и стягане в гърдите.

     Има повишен интерес към G. lucidum като хранителна добавка, която е широко разпространено терапевтично средство в световен мащаб. Що се отнася до западните страни, биоактивните вещества, извлечени от G. lucidum са използвани в алтернативната медицина в подкрепа на традиционната медицина при лечение на тежки заболявания, включително диабет, хепатит и рак.

     Въпреки че има много предизвикателства пред производството на хранителни добавки и функционални храни, в световен мащаб има потенциал за иновации, развитие и разширяване на приложенията (напр. в хранителни и фармацевтични приложения) поради обещаващите хранителни и здравословни характеристики на G. lucidum .