Zingiber cassumunar – приложения в различни индустрии

Резюме

Въведение

     Zingiber cassumunar Roxb. принадлежи към семейство Zingiberaceae и е тревисто и многогодишно растение, състоящо се от подземна част, състояща се от коренища (Фигура 1). В Тайланд, Индонезия и други азиатски страни Z. cassumunar традиционно се използва като лечебно растение в народни средства за лечение на различни заболявания, като възпаление, включително артрит, ревматизъм, навяхвания, респираторни проблеми като астма и кашлица, и болка, причинена от мускулно-скелетни, менструални или стомашно-чревни нарушения [ 1 ]. 

     Идентифицирани са няколко вида съединения в Z. cassumunar като фенилбутеноиди, куркуминоиди, сесквитерпеноиди, бензалдехиди, хинони и етерични масла, съдържащи монотерпеноиди. Фенилбутеноидите са характерни съединения на това растение и са изолирани с помощта на различни техники за изолиране [ 2 , 3 , 4 ,5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 ], включително силикагел или колонна хроматография с обърната фаза [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 ], прекристализация [ 3 , 4 ], препаративна тънкослойна хроматография [ 6 ], противотокова хроматография [ 11 , 12]], и препаративна високоефективна течна хроматография [ 10 , 13 , 14 ]. 

     Други съставки включват куркуминоиди, включително високо съдържание на куркумин като жълт пигмент в коренището [ 13 , 14 , 15 , 16 , 17 ], два хинона [ 3 , 4 , 18 ], фенолни съединения [ 13 , 17 ] и сесквитерпеноиди като (-)-β-сескифеландрен и зерумбон [ 12 , 19 , 20 , 21]. Етеричните масла включват сабинен и терпинен-4-ол като основни летливи терпени [ 22 , 23 , 24 , 25 ]. Екстрактите и съставките на Z. cassumunar имат разнообразна биоактивност, включително антиоксидантна [ 21 , 26 , 27 , 28 ], противовъзпалителна [ 7 , 9 , 12 , 19 , 23 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 ,37 , 38 , 39 ], противоракови [ 8 , 13 , 15 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 ], невропротективни/невротрофични [ 14 , 19 , 20 ], козмецевтични [ 17 , 21] ] и противогъбични/антибактериални [ 22 , 23 , 24] дейности. 

     Въпреки че е направен преглед на клиничните ефекти на различни формулировки, използващи Plai ( Z. cassumunar ) за облекчаване на болката, лечение на акне и антихистамин [ 1 ], няма предишен доклад, обобщаващ натрупаните проучвания в литературата върху фитохимикалите. и in vitro и in vivo биологични свойства на Z. cassumunar , включително нашите предишни проучвания, които са допринесли за откриването на химическото разнообразие и биологичните активности на това растение [ 8 , 9 , 15 , 21 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30,31,32].

Table 1 обобщава различните биоактивности на екстрактите, фракциите на разтворителя и съединенията от Z. cassumunar , за които се съобщава. Техните фармакологични и хранителни свойства, получени от резултатите от биоанализа, in vitro механизма на действие или in vivo експериментите са описани подробно по-долу.

Биоактивност на екстракти и съединения от Z. cassumunar

Противовъзпалителни дейности

     Противовъзпалителните действия на екстрактите и съставките на Z. cassumunar са изследвани при индуциран от карагенин оток при плъхове и индуцирана от оцетна киселина съдова пропускливост и симптоми на гърчене при мишки [ 46 ]. Пероралното приложение на метанолов екстракт (3 g/kg) проявява противовъзпалителна активност срещу оток и намалява броя на свиванията, предизвикани от оцетната киселина. 

    Перорално приложение на метанолов екстракт (1 g/kg), етерно-разтворима фракция (1,3 g/kg), n -хексан-разтворима фракция (0,2 g/kg) и ( E )-1-(3′,4′- диметоксифенил)бут-1-ен (0,016 g/kg) повлиява съдовата пропускливост, индуцирана от оцетна киселина при мишки. При оценка на локалните противовъзпалителни действия на етеричното масло отZ. cassumunar коренища и неговите основни компоненти [ 40 ], локално приложение на етеричното масло инхибира развитието на оток, предизвикан от карагенан с ID ₅₀ стойност от 22 mg/лапа и ID ₅₀ стойност от ( E )-1- (3′,4′-диметоксифенил)бут-1-ен се оценява на 3 mg/лапа (диклофенак, ID ₅₀ 6 mg/лапа). Терпин-4-ол и α-терпинен  показват съответно приблизително 40% и 30% инхибиране при най-високата тествана доза (6 mg/лапа). 

     Други тествани съединения, сабинен  и γ-терпинен са неактивни. В допълнение, хексановата фракция на Отстраняването на етеричното масло от Z. cassumunar е тествано в модела на 12- О -тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (ТРА)-индуциран оток на ухото при плъхове и показва ефект със стойност на ID ₅₀ от 854 μg/ухо [ 48 ]. 

     Изолатите, ( E )-4-(3′,4′-диметоксифенил)бут-3-ен-1-ол , ( E )-4-(3′,4′-диметоксифенил)бут-3- енилацетат ; цис -3-(3′,4′-диметоксифенил)-4-[( Е )-3′′′,4′′′-диметоксистирил]циклохекс-1-ен; цис -3-(3′,4′-диметоксифенил)-4-[( E )-2′′′,4′′′,5′′′-триметоксистирил]циклохекс-1-ен; ицис -3-(2′,4′,5′-триметоксифенил)-4-[( E )-2′′′,4′′′,5′′′- триметоксистирил] циклохекс-1-ен от тази фракция проявява локално противовъзпалително действие със стойности на ID ₅₀ съответно от 47, 62, 21, 20 и 2 μg/ухо (диклофенак, ID ₅₀ 61 μg/ухо). 

   По-нататъшно изследване на противовъзпалителната активност на ( E )-1-(3′,4′-диметоксифенил) бут-1,3-диен с помощта на in vivo и in vitro модел предполага ефекта на това съединение върху циклооксигеназата (COX) и липоксигеназни пътища [ 55 ]. Това съединение инхибира отока на ухото на плъхове, предизвикан от етил фенилпропиолат (EPP), арахидонова киселина (AA) и TPA с _IC50стойности от 21, 60 и 660 nmol/ухо. Отокът на лапата на плъх, предизвикан от карагенан, също беше инхибиран от 1 с IC50 _на 3 часа от 22 μmol/лапа. Съединението инхибира тромбоцитната агрегация, индуцирана от колаген, аденозин дифосфат (ADP), AA и фактора, активиращ тромбоцитите (PAF) с IC50 стойности от 0.35, 4.85, 0.94 и 1.14 тМ. 

     Противовъзпалителната активност на ( E )-1-(3′,4′-диметоксифенил) бут-3-ен-2-ол е изследвана в няколко in vivo модела [ 7 ]. Съединение 17 намалява предизвикания от карагенин оток на лапите при плъхове с 83,9% при доза от 300 mg/kg. При тест на ефекта от 17 при карагенин-индуциран плеврит на плъх, 17 показват инхибиторна активност срещу образуването на плеврален ексудат (52,3%) при натрупването на левкоцити в плевралния ексудат (56,5%) и при простагландин Е2-подобни вещества, които присъстват във възпаления ексудат (48,8%). 

     Съединение 17 проявява леки инхибиторни ефекти върху индуциран от адювант артрит при първични (15,8%) и вторични лезии (инжектирани [14,5%] и без инжектирани лапи [20,0%]). Аналгетичните свойства на 17 бяха тествани с помощта на индуцирана от оцетна киселина реакция на гърчене при мишки и тест за трепване на опашката при плъхове, които упражняват инхибиторни действия върху реакцията на гърчене и реакцията на трепване на опашката към лъчиста топлина, с инхибиране от 52,0% и 11,7% при доза от 300 mg/kg (ig). Съединение 17 показва антипиретичен ефект чрез намаляване на ректалната температура при ниска доза от 75 mg/kg (ig) при индуцирана от дрожди хипертермия при плъхове. 

     В нашето предишно проучване на противовъзпалителните ефекти на фенилбутеноиди от Z. cassumunar [ 9 ], четири съединения, транс -3-(3,4-диметоксифенил)-4-[(Е)-3,4-диметоксистирил]циклохекс- 1-ен ( 11 ); транс -3-(4′-хидрокси-3′-метоксифенил)-4-[( Е)-3′′′,4′′′-диметоксистирил]циклохекс-1-ен ( 18 ); ( Е )-4-(2′,4′,5′-триметоксифенил)бут-1,3-диен ( 14 ); и ( E )-1-(3′,4′-диметоксифенил)бут-1,3-диен ( 1 ) демонстрират инхибиторни активности със стойности на IC50 _{съответно} 2,71, 3,64, 14,97 и 20,68 μM (целекоксиб; _IC50 0,52 nM), в COX-2 инхибиторния анализ чрез измерване на производството на простагландин Е2 ₍ PGE2 ₎ в липополизахарид (LPS)-стимулирани миши макрофаги RAW264.7 клетки. Друго проучване изследва инхибиторните ефекти на съставките на Z. cassumunarвърху LPS-индуцираното производство на азотен оксид (NO) в миши перитонеални макрофаги [ 13 ]. 

     Съединения, обикновени I ( 25 ); обикновен III ( 27 ); обикновен VI ( 30 ); ( Е )-1-(3′,4′-диметоксифенил)бут-1,3-диен ( 1 ); ( Е )-4-(2′,4′,5′-триметоксифенил)бут-1,3-диен ( 14 ); ( Е )-4-(2′,4′,5′-триметоксифенил)бут-1-ен ( 9 ); касумунахинон 2 ( 49 ); куркумин ( 42 ); и β-сесквифеландрен ( 55 ) показват инхибиторни ефекти с _IC50стойности съответно от 24, 24, 50, 69, 83, 31, 47, 11 и 52 μM (фенилов естер на кафеената киселина; IC50 ₁₆ μM). 

     В проучване, сравняващо противовъзпалителните ефекти на богата на фенилбутеноиди фракция на Z. cassumunar с четири отделни фенилбутеноиди и други сурови екстракти според различни методи за екстракция [ 45 ], богатата на фенилбутеноиди фракция показва най-силната инхибиторна активност върху LPS-индуцирани Производство на NO в миши макрофаги RAW264.7 клетки. Богатата на фенилбутеноиди фракция, получена чрез едноетапна колонна хроматография със силикагел върху хексановия екстракт, проявява NO инхибиторен ефект с _IC50стойност от 4,6 μg/mL, докато хексанът, екстрахиран под обратен хладник, и етеричното масло, получено чрез хидродестилация, инхибират производството на NO с IC50 стойности съответно от 11,9 и 21,5 μg/mL. 

     Съединенията ( Е )-4-(3,4-диметоксифенил)бут-3-ен-1-ол ( 2 ); ( Е )-4-(3,4-диметоксифенил)бут-3-ен-1-ил ацетат ( 3 ); ( Е )-1-(3,4-диметоксифенил)бут-1,3-диен ( 1 ); и ( Е )-3-(3,4-диметоксифенил)-4-[( Е )-3,4-диметоксистирил]циклохекс-1-ен ( 4 или 11 ) показва IC50 _{стойности} от 211.1, 86.8, 56.3, и 39,7 μM, съответно (фенилов естер на кафеената киселина; IC₅₀ 5,6 цМ). При оценка на противовъзпалителните ефекти на съставките на Z. cassumunar в клетки от човешка зъбна пулпа [ 49 ], цис -3-(3′,4′-диметоксифенил)-4-[( E )-3”’, 4”’-диметоксистирил]циклохекс-1-ен ( 4 ); цис -3-(2′,4′,5′-триметоксифенил)-4-[(Е)-2”’,4”’,5”’-триметоксистирил]циклохекс-1-ен (6 ) ; и ( E )-1-(3′,4′-диметоксифенил) бут-1,3-диен ( 1 ) намалява LPS-индуцираното ниво на PGE2 и експресията на COX-2 в клетките на човешката зъбна пулпа.

     Z. cassumunar традиционно се използва за облекчаване на болка при остеоартрит и ревматоиден артрит. Две съставки на това растение, c е -3-(2′,4′,5′-триметоксифенил)-4-[( E )-2”,4”,5”-триметоксистирил]циклохекс- Установено е , че l-ен ( 5 ) и ( E )-4-(3′,4′-диметоксифенил)бут-3-ен-1-ол ( 2 ), всеки в концентрация от 100 μM, притежават хондропротективни ефекти срещу индуцирано от цитокини разграждане на хрущял в културата на експланта [ 50]. Тези две съединения инхибират освобождаването на сулфатирани гликозаминогликани и хиалуронова киселина, индуцирани от интерлевкин-1β (IL-1β) и потискат IL-1β-индуцираната загуба на съдържание на колаген и уронова киселина от хрущялни експланти. Активностите на матриксната металопротеиназа (ММР)-2 и ММР-13, индуцирани от IL-1β, са намалени с 5 и 7. В по-късно проучване от Chaiwongsa et al. [ 51 ], ( Е )-4-(3′,4′-диметоксифенил)бут-3-ен-1-ол ( 2 ) е установено, че регулира надолу експресията на ММР (ММР-1, -2, -3, и -13), индуцирани от IL-1β в клетъчна линия SW982 на човешки синовиален фибробласт. Увеличаването на експресиите на IL-1β и IL-1β-конвертиращия ензим също се инхибира от съединение 2 .

     Коренищата на Z. cassumunar се използват като антиастматично лекарство в традиционната тайландска медицина. Има съобщения за фармакокинетични изследвания на ( E )-4-(3′,4′-диметоксифенил)бут-3-ен-1-ол ( 2 ), който има противовъзпалително действие [ 56 , 57 ]. Фармакокинетиката на 2 е изследвана при плъхове и маймуни, използвайки техниката на in situ чревна бримка за лечение на астма [ 23 ]. Абсорбцията на това съединение достига своя максимум приблизително 1 час след перорално приложение при плъхове и също така показва полуживот на елиминиране от приблизително 2-2,3 часа и при двата животински модела. В допълнение, фармакокинетичните профили на 2, включително абсорбция, тъканно разпределение и път на елиминиране, при мъжки плъхове Wistar също са изследвани [ 24 ]. 

     Съединението показва добра абсорбция, която достига своя максимум приблизително 0,15 часа след прилагане на лекарството, и отлично съотношение тъкан към плазма, което варира от 1 до 1000 в органите 1-4 часа след прилагане на лекарството. По-малко от 1% от 2 е открит в изпражненията и урината. Етаноловият екстракт от Z . cassumunar (5-100 μg/mL) значително инхибира общото производство на муцин, включително MUC2 и MUC5AC иРНК и протеини, индуцирани от форбол12-миристат 13-ацетат (PMA) в епителни NCI-H292 клетки на човешки дихателни пътища [47] .]. Екстрактите също инхибират фосфорилирането на извънклетъчната сигнал-регулирана киназа, но не и JNK и р38 в PMA-стимулирани NCI-H292 клетки. В последващото проучване [ 52 ], екстрактът от етанол и ( Е )-4-(3′,4′-диметоксифенил)бут-3-ен-1-ол ( 2 ) от Z. cassumunar инхибират про-ММР- 9 разцепване от ММР-9 при астма, предизвикана от алергени на акари от домашен прах. Екстрактите (100 mg/mL) и съединение D (50 и 100 mg/mL) атенюират PMA-индуцирания MMP-9 ген и експресията в NCI-H292 клетки. 

     Наскоро анализът на молекулярните взаимодействия между две съставки на Z. cassumunarи протеинова мишена, ензимът 5-липоксигеназа (5-LO), участващ в симптомите на астма, са изследвани с помощта на молекулярно докинг и симулации на молекулярна динамика [ 53 ]. ( E )-1-(3′,4′-диметоксифенил)бута-1,3-диен ( 1 ) и ( E )-4-(3′,4′-диметоксифенил)бут-3-ен-1-ол ( 2 ), свързан на същото каталитично място на своя естествен субстрат (AA) върху 5-LO ензима. Изчисленията на енергията на свързване на 5-LO комплекса с 1 , 2 и зилевтон (противоастматичен агент) бяха съответно -29,15, -26,83 и -29,40 kcal/mol, което подкрепя конкуренцията между 1 и 2 субстратни инхибитори , което беше същото като zileuton [53 ]. 

     Като цяло, тези натрупани резултати показват, че екстрактите и компонентите на Z. cassumunar притежават потенциална стойност при превенцията и лечението на различни заболявания, свързани с възпаление.

Противоракови дейности

     Нашата изследователска група отдавна е провела серия от проучвания върху противораковите действия на различни компоненти на Z cassumunar — от екстракти до изолати [ 8 , 15 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 ]. Установено е , че разтворимата в хлороформ фракция на Z. cassumunar има цитотоксичност срещу две човешки ракови клетъчни линии (A549, бял дроб; SNU-638, стомах) с IC50 стойности от 18,5 и 11,3 µg/mL, съответно [ 25]. 

     Насочваното чрез биотест фракциониране на тази фракция доведе до изолирането на няколко фенилбутеноиди и цитотоксичността на тези съединения е оценена срещу няколко човешки ракови клетъчни линии (A549, бял дроб; Col2, дебело черво; SNU-638, стомах; HT-1080, фибросаркома ) [ 8 , 15 ]. 

     Съединения транс -3-(3,4-диметоксифенил)-4-[(Е)-3,4-диметоксистирил]циклохекс-1-ен ( 11 ) и транс -3-(4′-хидрокси-3′-метоксифенил) -4-[( E )-3′′′,4′′′-диметоксистирил]циклохекс-1-ен ( 18 ) проявява умерена цитотоксичност срещу всички тествани човешки ракови клетъчни линии, докато ( E )-1-(3′, 4′-диметоксифенил)бут-1,3-диен ( 1) показаха значителна цитотоксичност срещу НТ-1080 клетки (IC50 стойност от 7,9 цМ) по селективен начин. 

     В по-нататъшно проучване на механизма на антипролиферативния ефект на 2 в A549 клетки [ 26 ], транс -3-(3,4-диметоксифенил)-4-[(Е)-3,4-диметоксистирил] циклохекс-1-ен ( 11 ) индуцира G0/G1 фаза спиране на клетъчния цикъл чрез понижаване на експресията на циклин-зависими кинази (CDKs) и циклини и чрез потискане на CDK активността чрез индуциране на р21 експресия. В допълнение, нашата изследователска група е проверила инхибиторните активности на P-гликопротеин (P-gp) на четири фракции на разтворителя (хексани, хлороформ, n-бутанол и воден) на индонезийски лечебни растения в P-gp свръхекспресиращи ракови клетъчни линии с множествена лекарствена резистентност (MDR) (MES-SA/DX5, матка; MCF-7/ADR, гърда) [27 , 28 ] . 

     Хексановата фракция на Z. cassumunar проявява мощна P-gp инхибиторна активност с IC50 стойност на дауномицин (DNM) от 0,93 μg/mL в клетъчната линия MES-SA/DX5, в сравнение с тази на верапамил, който е добре известен P-gp инхибитор (IC50 1,4 μM) [ 27 ] и хлороформната фракция намаляват цитотоксичността на DNM с до 6,56 μg/mL IC50 стойност в клетъчната линия MCF-7/ADR (верапамил, IC50 6,62 μM ) [ 28]. 

     В нашето последващо проучване върху P-gp инхибиторния ефект на съставката на Z. cassumunar [ 29 ], транс -3-(3,4-диметоксифенил)-4-[( E )-3,4-диметоксистирил]циклохекс -1-ен ( 11 ) проявява мощна P-gp инхибиторна активност, когато стойността на IC50 на DNM е намалена с повече от тази на верапамил. По-специално, 11 показва по-голямо усилване на натрупването на [ 3H ]-DNM и отслабването на изтичането на [ 3H ]-DNM в сравнение с тези на верапамил. ( E )-1-(3′,4′-диметоксифенил)бут-1,3-диен ( 1 ) и ( E )-4-(2′,4′,5′-триметоксифенил)бут-1,3- диен (14 ), имащ две двойни връзки във веригата на бутана, значително намалява стойността на IC50 на DNM, докато ( E )-4-(3′,4′-диметоксифенил)бут-3-ен-1-ол ( 2 ) и ( E )-4-(3′,4′-диметоксифенил)бут-3-енил ацетат ( 3 ) с една двойна връзка в техните структури показва слабо намаление на тези. 

     Установено е, че съединение 11 е мощен модулатор на активността на P-gp, но е изолирано като рацемична смес. Въпреки това, тъй като фармакологичните ефекти и фармакокинетичните свойства на рацемичната смес могат да бъдат различни от тези на съответните енантиомери, 3 S -(3,4-диметоксифенил)-4 R -[( E)-3,4-диметоксистирил]циклохекс-1-ен ( 21 ) и 3R -(3,4-диметоксифенил)-4S – [( E )-3,4-диметоксистирил]циклохекс-1-ен ( 22 ) , които бяха оптично и активно синтезирани от нашата изследователска група, бяха оценени за техните инхибиторни ефекти върху P-gp в клетъчната линия MCF-7/ADR, в която те показаха DNM цитотоксичност с IC50 стойности от 1,44 μM и 3,19 _μM [ 30 ]. След това идентифицирахме техния механизъм на действие чрез измерване на клетъчното натрупване и ефлукса на DNM, активността на човешката P-gp мембрана ATPase и клетъчната експресия на P-gp [31 ] . Съединение 22 значително променя съотношението на [ ³H]-DNM натрупване (539%) и ефлукс (55,4%), в сравнение с тези на 21; по този начин беше изследвано приложението in vivo на 22 , приложен съвместно с паклитаксел (P-gp специфичен субстрат). Когато паклитаксел (25 mg/kg) се прилага перорално с 2 (5 mg/kg), неговата относителна бионаличност се подобрява със 185% поради пероралната експозиция на паклитаксел чрез инхибиране на чревния P-gp. В нашето скорошно проучване, което имаше за цел да открие инхибитор на метастази от фенилбутеноид и неговите производни [ 32 ], беше открито, че транс -3-(3,4-диметоксифенил)-4-[( E )-3,4-диметоксистирил ]циклохекс-1-ен ( 11) активира активността на нуклеозид дифосфат киназа (NDPK) на рекомбинантен Nm23-H1 (супресор на туморни метастази) по дозозависим начин (EC50 _, 10,7 μM). 

     Съединение 11е показано, че се свързва към С-терминала на Nm23-H1 и индуцира NDPK активиране чрез алостерични конформационни промени чрез in silico молекулярен докинг анализ. Това съединение предизвиква морфологични промени в силно инвазивна клетъчна линия MDA-MB-231 на рак на гърдата и намалява активирането на Rac1 чрез NDPK активиране на Nm23-H1. Това съединение също потиска in vitro инвазията и миграцията на MDA-MB-231 клетки и in vivo метастази в миши модел на рак на гърдата (луцифераза-експресираща метастатична клетка от рак на гърдата при хора (MDA-MB-231-Luc-D3H2LN), имплантирана в мишки без диабет/тежък комбиниран имунен дефицит (NOD/SCID). Мацуда и др. [ 10 ] изяснява инхибиторните ефекти на няколко фенилбутеноиди от Z. cassumunar върху инвазията на човешки фибросаркома HT-1080 клетки. Обикновен аз (25 ); обикновен III ( 27 ); ( Е )-1-(3′,4′-диметоксифенил)бут-1,3-диен ( 1 ); ( Е )-4-(2′,4′,5′-триметоксифенил)бут-1,3-диен ( 14 ); и β-сесквифеландрен ( 55 ) са показали антиинвазивни действия с инхибиране от 40,5%, 33,0%, 46,8%, 45,5% и 29,0% съответно при 30 μg/mL, в сравнение с положителната контрола, дегуелин с инхибирането от 57,9% при същата концентрация. Сред тях, съединение 14 значително инхибира инвазията на НТ-1080 клетки, което се определя от много слаба цитотоксичност. Имаше проучване върху механизмите на апоптоза, предизвикана от обилен фенилбутеноиден димер в Z. cassumunar ,цис -3-(3′,4′-диметоксифенил)-4-[( E )-3′′,4′′-диметоксистирил]циклохекс-1-ен ( 4 ), към Т-остра лимфобластна левкемия CEMss клетъчна линия [ 54 ]. Това съединение проявява мощна антипролиферативна активност спрямо CEMss клетки с IC50 стойност от 7,11 μg/mL, последвано от хепатоцелуларен карцином (HepG2), аденокарцином на човешка гърда (MCF-7), карцином на човешка гърда (MDA-MB-231), цервикален карцином (HeLa) и човешки кръвни мононуклеарни клетки със стойности на IC50 _{съответно} 17,65, 21,28, 32,38, >50 и >50 μg/mL. Ефектът на 4 върху морфологията на CEMss клетките показва значителни морфологични промени, съответстващи на типичната апоптоза. Съединение 4 също показа значително спиране на S – фазата и предизвика образуването на фрагментация на ДНК в CEMss клетки. Открит е спад в ММР на CEMss клетки с 4. След скрининг на няколко протеина, замесени в индуцирането на апоптоза, беше установено, че 4 повишава Bcl-2-асоциирания X протеин (Bax), каспаза-3, цитохром с и втория митохондриален активатор на каспаза и понижава B-клетъчния лимфом 2 (Bcl-2), протеин на топлинен шок 70 и X-свързан инхибитор на апоптозен протеин, но не повлиява каспаза-8, р53 и BH3 взаимодействащия домейн смъртен агонист. Активността на каспази-3/7 и -9, участващи във вътрешния път, се повишава в CEMss клетки, третирани с 4. Така, 4показва апоптогенно свойство в клетъчната линия CEMss чрез вътрешния митохондриален път на индукция на апоптоза. 

     Предишни резултати показаха, че фенилбутеноидите от Z. cassumunar притежават мощни противоракови действия чрез тяхната превантивна ефикасност върху MDR при химиотерапия, както и ефектите от лечението на рак, причинен от множество карциногенези, като антипролиферативна, антиметастатична и антиапоптотична активност при рак.

Невропротективни и невротрофични дейности

     При оценка на защитния ефект на етаноловия екстракт от Z. cassumunar срещу LPS-индуцирана загуба на невронни клетки и активирането на астроцити в хипокампуса [ 19 ], предварително третиране с екстракт от Z. cassumunar (200 mg/kg, ip) при възрастни мъжки плъхове Wistar намаляват загубата на невронни клетки в хипокампуса и потискат възпалителния отговор чрез намаляване на експресията на глиалния фибриларен кисел протеин и IL-1ss в хипокампуса. 

     Съставките на индонезийския джинджифил, Bangle ( Z. purpureum ), демонстрират невротрофични ефекти в серия от проучвания [ 14 , 20 ]. Транс -3-(3′4′-диметоксифенил)-4-[(E)-3′′,4′′-диметоксистирил]циклохекс-1-ен (11 ) и цис -3-(3′4′-диметоксифенил)-4-[(E)-3′′,4′′-диметоксистирил]циклохекс-1-ен ( 4 ) са проявили невротрофични ефекти чрез индуциране на покълване на неврит в PC12 клетки и задейства неврогенеза и невритен растеж и защита в първично култивирани кортикални неврони на плъх. Продължителното третиране на тези съединения (50 mg/kg, перорално) засилва хипокампалната неврогенеза при мишки, предизвикани от обонятелна булбектомия (OBX) и увеличава броя на 5-бромо-2′-деоксиуридин (BrdU)/NeuN (невронален маркер) двойно- белязани клетки [ 20 ]. 

     В допълнение, два куркуминоида, неокасумунарини A ( 48 ) и B ( 49 ), също насърчават невритния растеж на PC12 клетки, медиирани от нервен растежен фактор (NGF) в концентрации, вариращи от 1 до 10 μM [14 ]. Беше открито, че съединение 48 предотвратява образуването на β-лист в амилоидния b-протеин (Aβ42). 

     Следователно горните резултати показват, че фенилбутеноидните димери имат терапевтичен потенциал за лечение на депресия и деменция, като болестта на Алцхаймер.

Дерматологични дейности

     В нашето предишно проучване на Z. cassumunar, една от неговите съставки, ( E )-4-(3,4-dimethoxyphenyl)but-3-en-1-ol ( 2 ), беше открито, че подобрява меланогенезата чрез увеличаване на стимулиращия фактор нагоре по веригата -1-медиирани експресии на ERK, p38 и тирозиназа в клетъчната линия на миши меланом B16 F10 и за индуциране на хиперпигментация при кафяви морски свинчета in vivo [ 21 ]. 

     В друго проучване, което имаше за цел да идентифицира козметичния потенциал на това растение [ 17], неговите екстракти от коренища и компоненти бяха оценени за тяхното отстраняване на DPPH радикали, насърчаване на секрецията на колаген HDFa, инхибиране на тирозиназата и инхибиране на LPS-индуцираното производство на NO в RAW264.7 клетки. Екстрактът от етил ацетат показва по-голяма активност в тази система от четири анализа в сравнение с тези на екстрактите от петролев етер и хлороформ на растението. 

     Сред шестте съставки на растението, секрецията на колаген HDFa, стимулираща активността на цис -3-(3,4-диметоксифенил)-4-[( Е )-2,4,5-тримехоксистирил]циклохекс-1-ен ( 5 ) и (1Е , 4Е , 6Е ) -1,7-бис(4-хидроксифенил)-1,4,6-хептатриен-3-он ( 46 ), тирозиназната инхибираща активност на 46, и бяха открити инхибиращите активности на производството на NO на 1-ферулоилоксиканелена киселина ( 53 ) и бисдеметоксикуркумин ( 47 ). 

     Следователно екстрактът от Z. cassumunar или неговите съставки имат потенциални приложения в разработването на естествени козметични и фармацевтични продукти за предотвратяване/лечение на хипопигментация, стареене на кожата или дерматит.

Противогъбични и антибактериални действия

     Съобщава се , че маслото от коренища на Z. cassumunar има висока противогъбична активност (зона на инхибиране: 11,7-15,7 mm) срещу пет щама дрожди, Saccharomyces cerevisiae , Cryptococcus neoformans , Candida albicans , Candida tropicalis и Torulopsis glabrata [ 23 ] . Маслото от Z. cassumunar , съдържащо 32 обемни % терпинен-4-ол като основна съставка, показва антимикробна активност срещу широк спектър от бактерии (Грам-положителни: Staphylococcus aureus ATCC 29737, Streptococcus pyogenes , Bacillus subtilis ATCC6633, Streptococcus epidermidisATCC 12228 и Propionibacterium acnes; Грам-отрицателни: Escherichia coli ATCC 10536, Salmonella typhi , Pseudomonas aeruginosa ATCC 25619, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 и Proteus vulgaris ) с минимални бактерицидни концентрации, вариращи от 0,62 до 2,5 обемни % [ 24 ]. 

     Противогъбична активност срещу дерматофити ( Epidermophyton floccosum , Microsporum gypseum , Trichophyton mentagrophytes и Trichophyton rubrum ) и дрожди ( Candida albicans и Cryptococcus neoformans) от маслото има минимална фунгицидна концентрация, варираща от 0,31 до 0,62 об.%. Хидродестилирано етерично масло от касумунар джинджифил ( Z. montanum ), съдържащо сабинен, терпинен-4-ол (9,0–31,3%), γ-терпинен, β-феландрен и ( Е )-1-(3′,4′-диметоксифенил )бута-1,3-диен като основни компоненти беше оценен срещу осем патогенни бактерии (Грам-положителни: Staphylococcus aureus (MTCC 96), Staphylococcus epidermidis (MTCC 435) и Streptococcus mutans (MTCC 890); Грам-отрицателни: Klebsiella pneumoniae (MTCC 109), Pseudomonas aeruginosa (MTCC 741), Escherichia coli (MTCC 723), Escherichia coli(DH5 𝛼 ), и Salmonella typhimurium (MTCC 98)) и показва добра антибактериална активност с минимални стойности на инхибираща концентрация, вариращи от 125 до 500 μg/mL), което е най-ниската индикация за S. typhimurium [ 22 ]. 

     Маслото също показа противогъбична активност (250 μg/mL) срещу два гъбични щама ( Candida albicans (ATCC 14053) и C. albicans (MTCC 1637)). Доказана е също алелопатичната активност на маслото върху покълването и растежа на разсада на семена от маруля.

Изводи

     Този преглед представя изчерпателен доклад за фитохимикалите и биоактивността на Z. cassumunar. Като традиционна употреба, коренищата на това растение са били широко използвани в различни страни в Югоизточна Азия за лечение на възпаление, болка, ревматичен артрит, астма и кожни проблеми. От 1970 г. са проведени много изследвания върху фитохимикалите и биоактивността на Z. cassumunar , за да се установят фундаменталните научни факти и доказателства за такива традиционни медицински употреби. Фенилбутеноидите и куркуминоидите са изолирани главно от Z. cassumunarкато едно съединение, а неговото етерично масло, съдържащо монотерпеноиди, сесквитерпеноиди и фенилбутеноиди, е оценено предимно за неговата фармакологична и козмецевтична употреба. 

     Установено е, че екстрактите, фракциите на разтворителя и съставките на това растение имат множество биоактивности, като антиоксидантни, противовъзпалителни (включително възпаление на ставите и дихателните пътища), противоракови, невропротективни/невротрофични и дерматологични свойства.     

     Затова се надяваме, че този преглед ще помогне за установяване на експериментален дизайн чрез предоставяне на научна информация за бъдещи изследвания и за откриване на повече нови медицински стойности на Z. cassumunar .